Autophagy | 扬州大学刘珏等团队合作揭示了病毒使用多样策略以逃避宿主自噬机制和类型I IFN应答以求生存的新模式

2023-12-03 00:12

Seneca Valley 病毒（SVV）会导致猪发生水疱性疾病，对全球猪肉生产构成威胁。OPTN（optineurin）是一种巨自噬/自噬受体，通过定向降解特定的病毒或细菌蛋白来限制微生物的传播。

2023年11月6日，扬州大学刘珏团队在Autophagy 在线发表题为“Seneca Valley virus 3C protease cleaves OPTN (optineurin) to Impair selective autophagy and type I interferon signaling”的研究论文，该研究证明，在SVV感染后，OPTN在谷氨酰513位点发生降解和切割，这是由病毒3C蛋白酶（3C[pro]）的活性引起的，导致了N-末端和C-末端OPTN片段的产生。此外，OPTN与VP1相互作用并将VP1定向降解，以抑制病毒复制。N-末端剪切的OPTN保持与VP1的相互作用，但其定向降解VP1的能力减弱。

N-末端OPTN对SVV感染的抑制效果显著减弱，而C-末端OPTN无法抑制病毒复制，并且VP1的降解被阻止。OPTN的沉默导致TBK1的激活减弱和IRF3的磷酸化，而OPTN的过表达导致TBK1-IRF3信号的增加。此外，N-末端OPTN降低了类型I干扰素（IFN）通路的激活。这些结果显示，SVV 3C[pro]通过靶向OPTN来破坏其在选择性自噬和类型I IFN产生中的功能，揭示了病毒使用多样策略以逃避宿主自噬机制和类型I IFN应答以求生存的新模式。

Seneca Valley 病毒（SVV）最早于2002年在美国被发现，它是从细胞培养中的污染物中分离出来的。作为猪只的新兴病原体，直到2014年才确定了与猪只水疱性疾病的病因有关，并且SVV已经全球传播。作为一个溶瘤病毒，SVV对于癌症治疗是一种有吸引力的治疗方式。SVV是属于卡式病毒科中Senecavirus属的一种单链RNA病毒。SVV的基因组包括一个5'非翻译区域/UTR，一个大的开放阅读框/ORF，一个3'非翻译区域和一个大约7.2 kb长的polyA尾部。开放阅读框编码一个多肽蛋白，随后被加工成四种结构蛋白（VP4、VP2、VP3和VP1）和七种非结构蛋白（2A、2B、2C、3A、3B、3C和3D）。

与其他卡式病毒一样，SVV的3C蛋白酶（3C[pro]）具有保守的半胱氨酸（160）和组氨酸（48）残基的催化盒。此外，3C[pro]介导的对宿主蛋白的降解和切割在病毒生命周期中发挥着不可或缺的作用。SVV 3C[pro]降解和切割了许多重要的天然免疫分子，包括MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）、RIGI（RNA感应器RIG-I）、IRF3（干扰素调节因子3）、IRF7、NLRP3（NLR家族丝裂原域含3）、GSDMD（气泡素D）和NFKB/NF-κB亚单位RELA/p65。

模式机理图（图片源自Autophagy ）

自噬是一种用于降解受损蛋白质和细胞器的细胞策略，它通过将病毒和特定病毒组分定向降解以消除入侵病原体，参与抗病毒免疫反应。迄今为止，越来越多的证据表明，病毒有多种策略来回避甚至利用自噬机制来求生存。最初，自噬被视为一种严格的非选择性分解过程。选择性自噬由越来越多的自噬受体调控，它们具有一个识别泛素化细胞内载体的泛素结合域（UBD）和一个与微管相关蛋白LC3的相互作用区（LIR），将载体与自噬体连接以进行降解。异噬作用是一种自噬受体将入侵的细菌和病毒定向降解的过程。SQSTM1/p62（Sequestosome 1）类受体家族的成员，包括SQSTM1、OPTN（optineurin）、NBR1（NBR1自噬载体受体）、CALCOCO2/NDP52（钙结合和螺旋结构域2）和TAX1BP1（Tax1结合蛋白1），具有UBD和LIR结构域，用于识别自噬体中的泛素化底物。

在科萨奇病毒B3（CVB3）感染后，SQSTM1和自噬载体受体NBR1被切割，导致SQSTM1和NBR1在选择性自噬中的功能受损。SQSTM1/p62和CALCOCO2/NDP52直接与CVB3的衣壳蛋白VP1相互作用，以不同方式调控病毒的传播。科萨奇病毒2A蛋白酶切割SQSTM1并损害其与病毒衣壳的相互作用，而3C蛋白酶则将CALCOCO2/NDP52定向降解，生成保持全长功能的C-末端片段。在脊髓灰质炎病毒感染期间，SQSTM1/p62并不是以传统方式降解，但类似于CVB3一样被切割。SQSTM1/p62能够通过自噬与禽源病毒VP2结合并降解，以限制病毒复制。NBR1通过定向降解病毒衣壳蛋白和花椰菜花叶病毒（CaMV）来限制病毒感染。SVV 3C[pro]将选择性自噬的SQSTM1定向降解，并且SQSTM1切割片段失去了介导选择性自噬和抑制病毒复制的能力。然而，其他调控SVV复制的自噬受体尚不清楚。

自噬受体OPTN是一种多功能蛋白，参与多个细胞过程，如囊泡运输、自噬、病毒感染、抗菌和抗病毒反应以及天然免疫反应。OPTN促进线粒体、细菌和病毒蛋白的降解。该蛋白包括一个NFKB/NF-κB必需分子（NEMO）-样结构域、两个卷曲螺旋结构域（CC）、一个亮氨酸拉链（LZ）、UBAN结构域中的泛素结合，TNIP/ABIN（TNFAIP3/A20和NFKB/NF-kB抑制剂）和IKBKG/NEMO（UBAN），LC3相互作用区（LIR）和锌指结构域。UBAN结构域通过其LIR结构域将泛素化的载体与由微管相关蛋白LC3排列的自噬体膜连接。

内源和外源表达的OPTN都可以相互作用形成寡聚体。OPTN定向降解疱疹病毒1（HSV-1）VP16和糖蛋白B（gB），而HSV-1 ICP0蛋白在病毒复制的早期阶段降低SQSTM1和OPTN的表达以抵消宿主。磷酸化的OPTN增强了泛素包被的沙门氏菌的选择性自噬，TBK1（TANK结合激酶1）磷酸化OPTN，增加LC3的结合能力，加速了沙门氏菌的自噬清除。此外，OPTN在宿主对分枝杆菌感染的抵抗中起着重要作用。OPTN参与TBK1的激活，并在抗病毒的I型干扰素（IFN）产生中发挥关键作用。OPTN招募泛素化的TBK1并激活TBK1，诱导IRF3的磷酸化和I型IFN的产生。蓝舌病毒NS3蛋白定向降解OPTN，减弱TBK1的激活和IRF3信号。该研究检测了选择性自噬受体OPTN如何影响SVV感染后病毒的积累。该研究结果提供了一个关于OPTN介导的选择性自噬在宿主抗病毒防御中的新机制，并揭示了病毒对抵御自噬清除的对抗性行为。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2023.2277108

来源：iMedicines

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