类风湿关节炎患者如何应对免疫抑制剂不良反应？新型csDMARDs或能“釜底抽薪”

2023-11-02 10:11

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的自身免疫病，可发生于任何年龄。RA的发病机制目前尚不明确，其基本病理表现为滑膜炎，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、骨折及抑郁症等^[1]。

图1 RA可引起关节软骨和骨破坏

传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）是RA治疗的一线用药。来氟米特是其中的“主力军”之一，它能够有效缓解疾病活动度、控制病情进展。然而，需要注意的是，来氟米特也可能引发血液系统和胃肠道的不良反应^[2]。RA患者面对此类状况时，如何有效地进行药物转换成为治疗过程中的重要一环。

图2 来氟米特可引发血液系统等不良反应

带着这个问题，北京大学首钢医院王宽婷教授分享了一名59岁女性RA患者病例，该患者最初因多关节肿痛而入院，治疗方案涵盖来氟米特等药物。但在后续治疗中，患者骨髓穿刺发现增生性贫血，血小板减少。在停用来氟米特后，患者的血小板计数逐渐恢复。后续患者换用艾拉莫德（IGU）治疗，这一调整使其血小板数值趋于稳定，病情也逐渐缓解。

基于以上背景，医学界有幸对话王宽婷教授，就该病例的相关特点与诊疗历程进行深入探讨，在抽丝剥茧中为风湿科医生治疗RA这一复杂疾病提供宝贵的见解。

立足临床，统筹全局：聚焦患者临床特征，解码治疗之道

梳理病史资料可知，患者2013年出现多关节疼痛、肿胀，且波及双手近端指间关节等多个部位，伴有早晨双手僵硬。2015年11月，这些症状明显恶化，相关实验结果显示患者的抗环瓜氨酸抗体（抗CCP抗体）和类风湿因子（RF）呈阳性，同时血沉率和C反应蛋白水平升高。

此外，辅助检查发现患者的抗核抗体水平为1:320, RF-IgA和RF-IgM水平升高，ESR为30mm/hr。影像学检查显示双膝关节和右侧肘关节退行性变化，同时膝关节超声提示双侧膝关节髌上囊积液，伴随右侧滑膜增生和右侧膝关节积液。最终，患者于2015年12月确诊为类风湿关节炎并住院治疗。初始治疗方案为来氟米特10mg qd联合白芍总苷等药物。

谈及该RA患者具备哪些典型的临床表现，王宽婷教授进行了详尽介绍，“首次住院时，患者主要表现为多关节疼痛和肿胀，累及多个关节，同时也出现了晨僵这一典型RA表现。此外，患者血沉和C反应蛋白升高，表明存在炎症反应。与此同时，患者抗CCP抗体和RF均呈阳性。在轻微活动后关节症状也有所缓解，这些都是RA的明显特征。”

治疗方面，《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》指出，RA 患者确诊后应尽早开始csDMARDs治疗，推荐首选甲氨蝶呤^[3]。对此，王宽婷教授认为，考虑到甲氨蝶呤不仅可以引起胃肠道反应，甚至有部分病人由于服药不当或者未遵从医生的建议，过度服药出现甲氨蝶呤的中毒症状^[4]。因此，该患者在初次治疗时选用了来氟米特。

药物转换，力挽狂澜：新型csDMARDs凭多重优势脱颖而出

总体来看，本例患者的诊治过程可谓一波三折、波澜起伏。在2015至2018年的随访中，来氟米特疗效不佳，患者关节疼痛加重，遂将来氟米特增至20mg qd以控制病情。但在2020年门诊随访时，化验白细胞2.0×10^9/L，血红蛋白82g/L，血小板51×10^9/L，CRP14.0mg/L，患者再次住院治疗。骨髓穿刺显示增生性贫血，血小板减少。临床考虑与来氟米特有关，遂停用来氟米特，并给予患者免疫球蛋白和甲泼尼龙琥珀酸钠治疗，成功将血小板恢复正常水平。

出院后，患者口服醋酸泼尼松控制病情并逐渐减量，但血小板再度下降；随后，医生进行了治疗方案的调整，增加甲泼尼龙剂量并同时引入IGU，血小板得以稳定。半年后，患者成功减少激素剂量，并延用IGU维持病情，随访未见血液系统异常。

就患者在应用来氟米特过程中出现的血小板减少等情况，王宽婷教授指出，来氟米特可以导致骨髓抑制等不良反应^[5-7]。“所以应用来氟米特，建议进行定期的血常规检查。如果患者出现严重的血小板减少，需要考虑停药或减少来氟米特的剂量。此外也可以考虑尝试其他治疗选项。最后，保持医患之间的有效沟通也至关重要。”

幸运的是，该患者在转换IGU治疗后，得以实现病情的“峰回路转”。对此，王宽婷教授进行了详细讲解，“IGU是一种新型小分子DMARDs。在临床治疗中，IGU通过多靶点的机制优势发挥了显著的疗效并体现出良好的安全性。既往临床研究表明，IGU单药治疗RA的疗效不劣于其他csDMARDs（如MTX、SASP），且耐受性良好。另一项多中心、随机、双盲、双模拟、对照研究显示，与来氟米特+MTX组相比，IGU+MTX疗效相当，但不良事件发生率显著更低（P<0.01）；且更少合并ALT/AST升高；更少使用保肝药；更少出现白细胞降低，安全性更高^[10]。”

多重挑战，个体治疗：RA与多系统合并症的平衡之道

除上述曲折的治疗历程外，患者本身还存在一定的特别之处，即面临高血压和高尿酸血症等多重合并症。因此，在制定治疗方案时，需要考虑患者的个体化需求，以平衡RA和这些慢性疾病的治疗。在这个问题上，王宽婷教授也基于自身的临床经验提出了几点思考。

首先，针对此类患者，需要进行综合评估，包括疾病的严重程度、关节受累情况、疾病活动性、合并症情况等。然后根据患者的整体情况，制定明确的治疗目标，如缓解关节疼痛、控制炎症、维持关节功能等。在考虑RA本身的治疗时，需要考虑到患者既往用药情况和对药物的耐受性。

其次，在管理这些慢性疾病时，临床医生和患者同时面临多重用药挑战，因此在制定治疗计划时，应优先选择药物相互作用少（DDI）的药物，以减少药物间的相互干扰。王宽婷教授强调：“由于DDI最常见的原因是P450酶的诱导和抑制，而IGU对P450酶无抑制作用^[11]，因此在临床应用中，特别是联合用药方面，这一点具有重要的参考价值。”

与此同时，在治疗过程中，定期监测患者的血常规、肝肾功能等生化指标与监测关节症状和炎症标志物同等重要。根据监测结果，及时调整药物剂量和方案，才能确保达到最佳的治疗效果。最后，由于患者存在多个合并症，教授还建议实施多学科团队协作，包括风湿科医生、心脏科医生、内分泌科医生等，以确保治疗的整体性和协调性。

RA是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要病因之一。调查数据显示，我国有近500万RA患者。这些患者自确诊之日起，就被“不死的癌症”反复困扰。另外，RA还可累及全身多脏器和系统，并继发其他多种疾病，这使得其治疗愈加复杂。

回到本案例，患者不仅被确诊为RA，还伴有高脂血症和高尿酸血症，属于多种疾病共存的情况。最初，患者接受来氟米特治疗，但出现了一系列不良反应。综合临床经验和相关研究结果，临床决定在应用激素的基础上加入IGU治疗。这一治疗决策也带来了显著的改善：一方面，原发病RA病情得到了控制，实现了临床缓解；另一方面，血小板也恢复到正常水平，患者成功减少激素的使用。这些都表明艾拉莫德可以助力患者取得积极的临床效果，为RA的治疗提供新的思路。

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