AHA 2023丨聚焦机制，非奈利酮治疗HFpEF再添新证
2023年11月11-14日，全球首屈一指的展示心血管疾病、大脑健康和相关疾病最新科学和临床理念的国际盛会——2023年美国心脏协会科学年会（AHA 2023）在美国费城盛大召开，为我们带来了一场精彩纷呈的学术盛宴。
非奈利酮作为新一代高选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），既往研究验证了其能够为2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）人群带来心血管和肾脏双重获益，并可显著降低这类患者新发心衰及心衰住院的风险。本次2023AHA大会上，一项“非奈利酮抑制射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）模型小鼠的心脏肥厚进展”研究1入选大会壁报展示，为非奈利酮治疗HFpEF的探索再添浓墨重彩的一笔。本刊有幸邀请到南京大学医学院附属鼓楼医院徐标教授对该研究进行了详细解读。
本次AHA大会上公布的一项研究评估了非奈利酮对HFpEF小鼠模型心肌肥厚的影响。研究者使用肥胖和高血压联合应激（摄入高脂肪饮食和0.5 g/L的Nω-硝基-L-精氨酸甲酯）15周开发了HFpEF小鼠模型。在联合应激10周情况下，最后2周给予安慰剂或非奈利酮10 mg/kg/d，之后测量体重、血压、心脏重量、心肌横截面积和线粒体蛋白乙酰化水平。
研究结果显示，
联合应激后，小鼠心肌细胞横截面积增大，线粒体蛋白乙酰化水平升高
给与非奈利酮干预后，超声心动图显示，与安慰剂相比，非奈利酮组小鼠左心室舒张期室间隔厚度减小；同时，组织学分析显示，与安慰剂相比，非奈利酮组小鼠心肌细胞横截面积减小；此外，非奈利酮组线粒体蛋白乙酰化水平有降低趋势，与安慰剂组相比差异无统计学意义；且，并未显示显著的降压效果。
该研究证实，非奈利酮可改善HFpEF小鼠模型的心肌肥厚，且效果独立于血压水平；此外也减轻了涉及线粒体功能障碍的线粒体蛋白高乙酰化，提示非奈利酮在具有心脏保护作用的同时，还可改善线粒体功能。
心力衰竭是各种心血管疾病的终末阶段，极大影响了患者的生活质量。HFpEF在心力衰竭患者中所占比例接近50%，住院率和病死率与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）相当2。HFpEF发病机制复杂，涉及多个方面，有研究显示，盐皮质激素受体(MR)过度激活，可促进炎症反应，造成心肌细胞损伤、心肌重构和纤维化，与HFpEF的发生发展密切相关2,3。因此, 阻断MR过度激活是改善HFpEF等慢性心力衰竭的重要药理学策略。
非奈利酮是创新结构的非甾体高选择性MRA，能够强效精准全面抑制MR，阻断因MR过度激活导致的炎症/纤维化，从而减少心脏损伤，包括抗心肌肥大、抗心室重构/纤维化、改善冠脉血流、改善心肌缺血/梗死等4。因此，从机制上看，非奈利酮的抗炎抗纤维化作用与HFpEF的发病机制高度吻合，或可成为HFpEF治疗新选择。
HFpEF 的治疗是当前临床的难题，针对改善HFpEF 患者预后的研究结果多为阴性，治疗选择有限2。目前非奈利酮在HFpEF人群中的大型Ⅲ期试验FINEARTS-HF研究5正在全球范围内开展。FINEARTS-HF研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共纳入6016例左心室射血分数(LVEF)≥40%心衰患者，按1:1比例随机分为非奈利酮组或安慰剂组，旨在评估非奈利酮用于LVEF≥40%心衰患者（HFpEF和HFmrEF）的疗效和安全性。主要研究终点为心血管死亡和总体心衰事件。次要研究终点包括总体心衰事件、12个月时NYHA心功能分级较基线变化、第6、9和12个月时堪萨斯城心肌病问卷总症状评分（KCCQ-TSS）自基线变化、肾脏复合终点和全因死亡等。
今年，在2023欧洲心脏病学会心力衰竭协会(ESC-HFA 2023)心力衰竭大会上公布了FINEARTS-HF研究的设计方案及基线特征。目前，FINEARTS-HF研究还在进行中，最终研究结果预计将于明年11月的2024 AHA年会上公布，有望为HFpEF的治疗增添全新武器，值得期待！
本次AHA年会上发布的基础研究结果证实，非奈利酮用于HFpEF治疗可有效改善心肌肥厚，提示非奈利酮在HFpEF领域具有巨大的治疗潜力。从机制上看，非奈利酮的抗炎抗纤维化作用与HFpEF的发病机制高度吻合，其用于HFpEF患者的大型Ⅲ期试验FINEARTS-HF研究也正在进行中，相信该研究会为MRA非奈利酮用于HFpEF治疗提供强力有的循证支持，结果令人期待。
徐标教授
南京大学医学院附属鼓楼医院
FACC、FSCAI，主任医师、教授、博士生导师，心血管内科行政主任 江苏省突出贡献中青年专家，享受国家政府特殊津贴
中国医师协会整合心血管病学会副主任委员
中华医学会心血管病学分会委员
中华医学会心血管学分会代谢学组副组长
江苏省医师协会心血管内科医师分会候任会长
江苏省预防医学会心血管疾病预防与控制专业委员会主任委员
参考文献：
1. kei morikawa,et al. Bench to Bedside: Novel Therapeutic Approaches in Heart Failure.AHA2023. HF.APS.P11.
2. 射血分数保留的心力衰竭诊断与治疗中国专家共识制定工作组. 中国循环杂志.2023;38 (4):375-393.
3. 宋晓晨,等. 世界临床药物.2021;42(4):241-246.
4. 王玉,赵明辉.中华肾脏病杂志.2021;37(10):854-857.
5. Scott Solomon, et al. Finerenone in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction: the FiNEARTS-HF trial. Presented at ESC-HFA2023.
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