最新证据，中国高龄AIS患者静脉溶栓获益仍然明显。
2023年10月10日至12日，世界卒中组织（WSO）主办的第十五届世界卒中大会（WSC 2023）在加拿大举办。本次WSC大会上公布了多项静脉溶栓治疗的研究进展，特别是一项来自中国卒中中心联盟（CSCA）的大样本回顾性研究，提供了中国高龄人群（＞80岁）患者发病4.5h内使用阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓治疗的一年临床结局的真实世界证据。全球疾病负担研究结果显示，2019年我国新发卒中394万例，其中缺血性卒中287万例[1]。年龄是AIS中不可改变的重要危险因素，研究显示，卒中的发病率随年龄的增加呈指数级增长，55岁以上每增加10岁，AIS的发病率将翻一倍[2]，＜45岁与＞75岁人群的卒中总发生率分别为0.1~0.3/1000人/年与12~20/1000人/年[3-5]。欧洲BIOMED研究显示[6]，85岁及以上年龄组的非致残性和致残性缺血性卒中的发病率增加了12倍。据我国卒中报告显示，80岁以上缺血性卒中患者在三级公立医院及二级公立医院/民营医院中分别占比34.4%和33%[7]。卒中严重程度、合并症、较差的社会人口统计学特征和卒中前残疾是造成老年卒中患者预后差异的几个因素。70岁以上的缺血性卒中患者卒中后社会功能的损害也明显更大[2]。年龄是三个月功能结局不佳的有力和独立决定因素，与年轻患者相比，老年患者的急性和长期卒中后死亡率更高[8]。既往有多个研究和荟萃分析表明，早期进行静脉溶栓仍是临床治疗高龄AIS患者最有效的方法之一。2014年一项日本的研究显示，≥80岁的老年患者经低剂量rt-PA溶栓后闭塞动脉再通率与年轻患者（＜80岁）相比无显著差异（54% vs 50%，p=0.78）[9]。第三次国际卒中试验（IST-3）由英国发起[10]，共纳入12个国家156家医院共3035例患者，其中年龄＞80岁的有1617例（53%）。该研究将患者随机分配至0.9 mg/kg rt-PA溶栓组和对照组，并比较溶栓组与非溶栓组6个月时存活和独立生存（OHS评分0~2）情况。研究亚组分析结果显示，尽管早期存在风险，但6 h内溶栓或能改善功能结果，高龄患者溶栓获益似乎并没有减少。2014年发表在Lancet上的一项系统性综述对9个临床试验（6756例接受阿替普酶治疗的缺血性卒中患者）进行了荟萃分析，结果显示80岁以上人群在发病3.0h以内使用rt-PA静脉溶栓仍可获益（图1），其中，＞80岁与≤80岁年龄组的患者在使用rt-PA治疗后获得良好功能结局（mRS 0-1）的OR分别为1.56（95% CI:1.17-2.08）与1.25（95% CI:1.10-1.42），两组结果并无显著差异（p=0.53）。此外，与≤80岁年龄组患者相比，合并分析也并未证明>80岁的AIS患者经溶栓治疗后具有更多脑出血的风险[11]。在安全性结局方面，ENCHANTED研究也显示年龄与症状性脑出血发生率增加并无关联[12]。
图1：meta分析结果显示80岁以上人群在发病3.0h以内使用阿替普酶静脉溶栓仍可获益意大利的一项针对老年卒中患者溶栓(TESPI)的试验也得到了类似结果，该研究对191例80岁以上患者在卒中发作后3小时内使用rt-PA进行静脉溶栓治疗，rt-PA治疗组与未使用rt-PA治疗组获得良好功能结果（mRS评分0-2）的比例分别为28.9%与23.2%，差值5.7%（95% CI：-7.8, 19.4）[13]。该研究也显示了80岁以上人群在发病3.0h以内使用rt-PA静脉溶栓仍能获益。近年来国际相关研究显示rt-PA静脉溶栓治疗同样可使80岁以上的患者获益，根据这些证据，国内外相关临床指南也对此进行了建议，提示单一年龄因素不应该成为静脉溶栓的障碍[14]。《2019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》关于高龄卒中患者的静脉溶栓推荐如下[15]：发病3h内，年龄≥18岁且符合其他条件的患者，无论80岁以上还是80岁以下，均同样推荐rt-PA静脉溶栓治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）。发病3～4.5h，80岁以上AIS患者，rt-PA溶栓治疗获益尚不明确（Ⅱa类推荐，B级证据）。
2021版《欧洲卒中组织（ESO）急性缺血性卒中静脉溶栓指南》关于高龄卒中患者的推荐如下[16]：对发病时间<4.5小时，年龄>80岁的AIS患者，建议使用rt-PA静脉溶栓。（证据等级：高；推荐水平：强）。
2023年发布的中国脑血管病临床管理指南（第2版）关于高龄卒中患者的静脉溶栓推荐如下[17]：对于高龄（年龄>80岁）、发病时间＜4.5小时的AIS患者，rt-PA静脉溶栓治疗是合理的（Ⅱa类推荐，B级证据，修订）。
在80岁以上的中国AIS患者中，静脉注射rt-PA的风险和益处仍不明确，而本次WSC上首次公布了我国对于80岁以上AIS患者静脉注射rt-PA的有效性进行的一项回顾性队列研究[18]。本研究旨在调查中国老年患者静脉注射rt-PA后的一年临床结局。这项回顾性多中心研究纳入了2017年1月至2020年3月在浙江省脑卒中质量控制中心（ZSQCC）平台登记的80岁以上、症状出现4.5小时内到达医院的1560名AIS患者，评估接受溶栓治疗的患者与未接受再灌注治疗患者之间疗效与安全性终点差异。为减少偏差，采用了倾向得分匹配（PSM，1:1）法。主要终点为一年后的良好预后（mRS评分0-1分）。结果显示，在主要终点方面，与未接受再灌注治疗组相比，静脉溶栓组有更高比例的AIS患者达到了更好的临床结局（27.7% vs. 23.8%；OR：1.87；95% CI：1.35~2.59；p＜0.001），获得功能独立性（mRS 0-2分）的患者比例也更高（37.3% vs. 33.7%；OR：2.02；95% CI：1.48~2.75；p＜0.001）。
图2：静脉溶栓组与未接受再灌注治疗组的主要终点与关键次要终点而两组间住院期间颅内出血、住院期间全因死亡率和1年全因死亡率均无显著差异。mRS漂移分析显示，相比未接受再灌注治疗的患者，静脉溶栓组患者在1年后具有更好的临床表现（平均mRS评分：3.5±2.4 vs 3.7±2.3; OR：0.77；95% CI：0.64~0.93, p=0.007）。
图3：与非再灌注组相比，IV rt-PA组一年内mRS评分的分布有更好的临床表现该项研究提供了中国80岁以上的AIS患者的真实治疗证据，结果提示这部分患者在症状出现4.5小时内接受rt-PA静脉溶栓治疗，同样能够实现一年后功能结局改善，并且未增加住院期间任何脑出血发生率或全因死亡率及1年全因死亡率，证实了中国80岁以上AIS患者静注rt-PA溶栓治疗的正向获益-风险特征。小结：
高龄AIS患者，需在溶栓时间窗内客观评价风险和获益，综合患者具体情况，抓住时机、准确评估，在溶栓的时间窗内给予治疗。这类患者静脉溶栓后的生命体征监测、护理等后续治疗也十分重要。随着医疗技术水平的不断提高，以及近年对脑卒中治疗的深入研究，越来越多证据显示80岁以上的高龄患者静脉溶栓整体治疗获益大于风险，即使对于超高龄的AIS患者，静脉溶栓仍是治疗的重要方法，年龄不应成为溶栓的绝对限制。[1]MA Q F，LI R，WANG L J，et al. Temporal trend and attributable risk factors of stroke burden in China，1990-2019：an analysis for the global burden of disease study 2019[J/OL]. Lancet Public Health，2021，6：e897-e906[2022-11-20].[2]Asdaghi N, Butcher K S, Hill M D. Risks and benefits of thrombolysis in the elderly[J]. Int J Stroke, 2012,7(2):142-149.[3] Bamford J，Sandercock P， Dennis M， et al. A prospective study of acute cerebrovascular disease in the community：the Oxfordshire Community Stroke Project-1981-86. 2. Incidence, case fatality rates and overall outcome at one year of cerebral infarction, primary intracerebral and subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990；53:16–22.[4]Wolf P A， D’Agostino R B，Belanger A J，et al. Probability of stroke：a risk profifile from the Framingham Study. Stroke 1991；22：312–8.[5] Feigin V L，Lawes C M，Bennett DA, Anderson C S. Stroke epidemiology：a review of population-based studies of incidence，prevalence，and case-fatality in the late 20th century. Lancet Neurol 2003；2:43–53.[6] Di Carlo A，Lamassa M，Pracucci G，et al. Stroke in the very old: clinical presentation and determinants of 3-month functional outcome：a European perspective. European BIOMED Study of Stroke Care Group. Stroke 1999；30：2313–9.[7] 王拥军, 李子孝, 谷鸿秋, 等. 中国卒中报告2020（中文版）(1)[J]. 中国卒中杂志, 2022,17(05):433-447.[8] Wang Y, Cui L, Ji X, et al. The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events: design, rationale, and baseline patient characteristics. Int J Stroke. 2011，6(4):355-61.[9] Takayanagi S，Ochi T，Hanakita S，et al. The safety and effectiveness of low dose recombinant tissue plasminogen activator (0.6 mg/kg) therapy for elderly acute ischemic stroke patients (>80 years old) in the preendovascular era[J]. Neurol Med Chir（Tokyo），2014， 54:435-440[10] Sandercock，P. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3])：a randomised controlled trial. Lancet，2012.379（9834）：2352-63.[11] Emberson，J. Effect of treatment delay，age，and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke：a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet，2014. 384（9958）：1929-35.[12] Wang X, Robinson T G, Lee T H, et al. Low-Dose vs Standard-Dose Alteplase for Patients With Acute Ischemic Stroke: Secondary Analysis of the ENCHANTED Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Neurol, 2017,74(11):1328-1335.[13] Lorenzano S, Vestri A, Bovi P, et al. Thrombolysis in elderly stroke patients in Italy (TESPI) trial and updated meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Int J Stroke 2021; 16: 43–54.[14] Mishra N K，Diener H C， Lyden P D，et al. Influenec of age on outcome from thrombolysis in acute stroke:a controlled comparison in patients from the Virtual Intermational Stroke Trials Archive （VISTA）[J].Stroke，1010，41：2840-284.[15] Warner J J, Harrington R A, Sacco R L, et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke[J]. Stroke, 2019,50(12):3331-3332.[16] Eivind Berge1，William Whiteley， Heinrich Audebert，et al.European Stroke Organisation（ESO）guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke.European Stroke Journal，2021，0（0）1-62.[17] 中国脑血管临床指南（第2版），中国卒中学会，2023.06.[18] Wansi Zhong，Yuhui Huang，Xiaoxian Gong，et al.Effectiveness of intravenous recombinant plasminogen activator treatment in Chinese patients with acute ischemic stroke aged over 80 years: A retrospective cohort study. World Stroke Congress 2023. 审批号：SC-CN-14412，有效期：9/26/2024
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