AHA 2023丨再添“心”证，非奈利酮心血管获益机制新进展

本次2023AHA上公布的FIDELITY研究的心脏生物标志物子研究评估了非奈利酮对T2D合并CKD患者心脏生物标志物的影响¹。研究共纳入1037例具有心肌肌钙蛋白T(cTnT)数据和1592例具有N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)数据的T2D合并CKD患者，在基线、4个月、12个月、24个月、36个月和48个月随访时对受试者进行分析，通过线性混合模型计算非奈利酮治疗对心脏生物标志物的影响。

该研究结果显示，两组的NT-proBNP和cTnT水平均随时间增加而升高，然而，与安慰剂组相比，非奈利酮组的NT-proBNP和cTnT水平升高明显较低。在第4个月时，非奈利酮与安慰剂的NT-proBNP最大比值为0.82（95%CI:0.76-0.90），在第36个月时，非奈利酮与安慰剂的cTnT最大比值为0.94（95%CI:0.892-0.995）。

NT-proBNP和cTnT这两种生物标志物通常与心脏应激和损伤有关，血浆NT-proBNP和cTnT水平升高表明预后不良。该研究证实在最大耐受RAS抑制剂和标准治疗基础上，非奈利酮可有效降低T2D合并CKD患者血浆NT-proBNP和cTnT水平，为非奈利酮的心肾双重获益提供了机制支持。

本次2023AHA上公布的另一项研究²评估了非奈利酮在人内脏脂肪组织动脉中的血管活性特性。研究者从内脏脂肪组织中分离小动脉(直径< 1mm)，并在肌电图仪中进行了离体研究。血管收缩后，在不同的实验条件下测定血管张力的变化。

研究结果显示，在肥胖人群中，非奈利酮可浓度依赖性舒张血栓素A2类似物U46619诱导收缩的动脉血管(n=9;P<0001 vs. 基线)。且进一步分析显示，非奈利酮的血管舒张效果在偏瘦人群中也存在，较肥胖人群无显著差异(P=0.155)。机制研究表明，NO合成酶抑制剂L-NAME预处理不影响非奈利酮舒张血管的作用(n=4;P=0.19 vs生理盐水)，提示非奈利酮该作用不受NO影响。此外，有趣的是，非奈利酮还能够舒张内皮素-1 (n=7;P<0.001)、高钾离子(k⁺)溶液(n=4;P<0001)和L型钙离子(Ca²⁺)通道激动剂BayK8644 (n=5;P = 0.007)诱导收缩的动脉血管。

上述研究结果证实非奈利酮可通过拮抗L型Ca²⁺通道，非NO依赖性舒张人内脏脂肪组织收缩的动脉血管，确定了非奈利酮改善脂肪组织灌注的新作用，有可能进一步扩大该药的心血管获益。

FIDELIO研究³、FIGARO研究⁴、FIDELITY研究⁵以及多个亚组分析一致证实非奈利酮用于T2D合并CKD患者可带来显著的心肾获益。FIDELIO研究和FIGARO研究结果显示，在标准治疗基础上，非奈利酮较安慰剂可显著降低T2D相关CKD患者复合心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）发生风险达14%^3,4。同时，FIDELIO研究新发房颤亚组分析结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低T2D相关CKD患者新发房颤风险达29%⁶。另外，FIGARO研究心衰二次分析结果显示，非奈利酮较安慰剂显著降低新发心衰风险达32%⁷。

专家简介

杨毅宁教授

新疆维吾尔自治区人民医院

• 中共党员，教授，主任医师，博士研究生导师、

• 现任自治区人民医院党委副书记、院长，兼任美国FACC荣誉会员、

• 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组委员、

• 中华医学会健康管理学分会中华健康管理博士联盟成员、

• 中国医师协会心血管病分会动脉粥样硬化专业委员会（学组）委员、

• 中国医师协会心血管内科医师分会第五届委员会冠脉介入学组委员、

• 中国医疗保健国际交流促进会心血管疾病预防与治疗分会常务委员、

• 中国健康管理协会互联网健康管理分会第一届副会长、

• 中国老年保健医学研究会保健管理分会第二届委员会委员、

• 国家卫生和计划生育委员会介入培训中心（冠脉、先天性心脏病）介入培训导师、新疆医学会心血管专业委员会常务委员、新疆中西医结合学会介入专业委员会第一届副主任委员等，多年从事干部保健工作，被自治区保健委聘为“自治区干部医疗保健专家”。学术带头人，入选国家百千万人才工程、国务院特殊津贴专家、自治区首批天山领军人才，获“有突出贡献中青年专家”荣誉称号、获第十二届中国医师奖、获新疆“最美科技工作者”称号等奖项。