小而美的研究热点VCP-2023丨癌症、多系统蛋白病等、均有新进展

公众号新闻

2023-10-28 23:10

让科研和SCI论文成为临床工作的副产品。

关键词：VCP；基金；临床科研

我们启动了2024年国自然申请的临床科研热点系列推文。本次解读“VCP(Valosin Containing Protein)”相关的研究大数据分析。

备战2024年医学基金申请，这里是规划和资源

在过去的一年里，VCP持续成为基金资助和SCI期刊的宠儿；研究的突出成果包括：

1，蛋白质质控方面：VCP 的最佳特征功能是介导蛋白质质量控制过程网络，以维持蛋白质稳态。

发现三阴性乳腺癌的自噬降解途径中VCP信号传导轴的重要性；

2，多系统蛋白病：VCP的某些遗传突变与多系统蛋白病（MSP）有关，这是一种罕见的遗传性疾病，影响骨骼肌、骨骼和神经系统变性病等。

在心肌肥大、心肌损伤修复中获新进展；

针对包涵体肌炎的靶向治疗已经进入到临床阶段；

3，在DNA损伤反应中VCP的关键作用。

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1，美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于VCP研究的课题共有227项（检索关键词：Valosin Containing Protein）。从2012开始资助的项目数量为10项左右，2023年有20项，属于是偏小众的细分领域。

(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布和项目数量）

2，论文质量和增速

到2023年10月23日，VCP研究领域已经发表了961篇PubMed收录的论文。2012年的论文发表数量为59篇，2023年到目前发表了77篇论文。

VCP研究成果10.4%发表在12分+期刊，1.7%发表在24分以上期刊，属于是偏小众的细分领域，是冉冉升起的新兴热点。

(VCP研究发表的期刊分布及时间分布）

VCP（Valosin Containing Protein）突变与95%的多系统蛋白病(MSPs)相关，如神经退行性疾病(ND)，包括ALS、AD和PD，以及2型Charcot-Marie-Tooth病中的 CMT2Y型，包涵体肌病佩吉特病（bodies myopathy Paget disease），和额颞叶痴呆 (IBMPFD)。

VCP（Valosin Containing Protein）在自噬通路中有多重活性，VCP活性失调可引起自噬功能障碍（自噬对于维持细胞活力至关重要，尤其是在有丝分裂后的细胞中，如神经元和分化的骨骼肌细胞）；大多数的VCP活性旨在维持细胞蛋白质稳态，并允许VCP参与许多不同的细胞途径，包括ER相关降解(ERAD)、细胞器降解、核糖体相关降解(RAD)、自噬调节、分子伴侣活性、染色质相关降解、NF-κB 激活和膜融合，通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)或自噬途径增强蛋白质的降解。VCP抑制剂在肿瘤治疗中与M1溶瘤病毒联用时，可抑制IRE1α–XBP1通路，触发了内质网应激，进而促进了细胞凋亡，可提高疗效。在病毒感染中，VCP/p97在发病机制、抗病毒宿主反应中发挥关键作用。

（VCP在自噬途径中发挥的不同作用概述。VCP调节自噬和自噬底物降解：1) VCP 参与调节转录因子如 NF-κB、TFE3 和 TFEB 的激活；2) VCP 参与错误折叠的蛋白质聚集体和细胞器（包括溶酶体和线粒体）的自噬途径；3) VCP增强PI3K 复合物的形成，促进自噬启动；4) VCP参与自噬体成熟。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8878954/#!po=0.632911）

（自噬的分子机制与过程:起始、成核、延伸、闭合、降解。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8878954/#!po=0.632911）

（VCP突变体结构和突变氨基酸定位的示意图：VCP基因中有40多个错义突变与额颞叶痴呆 (IBMPFD)相关，近20个突变与ALS相关。IBMPFD突变存在于N末端和D1结构域之间；ALS错义突变也位于D2结构域（R487H、D592B、R662C、N750S）中。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8878954/#!po=0.632911）

（VCP/p97 在RNA病毒复制周期中的作用: 许多RNA的病毒在其感染周期中不需要细胞核，因此该图仅显示了细胞质的一小部分，包括带有复制细胞器 (RO) 的内质网的扩大部分; 核糖体显示为蓝色，而病毒RNA显示为红色箭头; 病毒非结构蛋白显示为跨越RO中的ER 膜。另外，VCP在病毒复制事件中的作用已被记录在核内体融合、RNA基因组脱壳和RO形成中，p97在virion egress的机制尚为完全明确，但RNA病毒在复制过程中对p97具有额外的作用。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8473244/#!po=1.72414）

（VCP/p97 及其在逆转录病毒蛋白运输中的功能：A) MMTV 编码的Rem蛋白的处理。B) 转运Rem-CT；Rem-CT定位到早期内涵体、或运输到细胞表面可能允许螯合或降解
参与先天免疫/适应性免疫的宿主跨膜蛋白。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8473244/#!po=1.72414）

VCP研究为寻找多系统蛋白病(包括ND、ALS、AD和PD)、病毒感染和肿瘤的治疗方法提供了新的可能性。（PMID: 28835517，PMID: 34578461，PMID: 35216053）

VCP研究最近两年获取的基金资助迅速增长，是临床研究、药物研发上市的多重热点。

为了解目前在VCP领域的研究进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢VCP研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。

4, 精选文献思路速览：

（1）VCP与心脏肥大；（2）VCP与神经病变和骨骼畸形；（3）VCP与肿瘤治疗；（4）相关综述:

（1）VCP与心脏肥大
■ VCP的功能抑制诱导新的显性转基因小鼠模型细胞的心脏扩张和功能障碍[10]
■ VCP保护病理性心脏肥大的新型基因组靶点 [11]
■ 基因组表征揭示了VCP介导的心脏保护免受心力衰竭 [13]

（2）VCP与神经病变和骨骼畸形
■ 与骨佩吉特病和额颞叶痴呆相关的包涵体肌病是由VCP引起的[7]
■ 外显子组测序显示VCP突变是家族性ALS的原因[8]

（3）VCP与肿瘤治疗

■ TOLLIP介导的自噬降解途径将VCP-TMEM63A-DERL1信号传导轴与三阴性乳腺癌进展联系起来[4]
■ 磷酸化-Ser784-VCP驱动胰腺导管腺癌对遗传毒性化学疗法的耐药性，并预测VCP抑制剂癌症的化学致敏作用[15]
■ Ser784磷酸化：DNA损伤反应中VCP功能的临床相关增强子 [16]
■ 磷酸化-Ser784-VCP是DNA损伤反应所必需的，与化疗治疗的乳腺癌报告预后不良有关[17]

■ 酒精滥用药物双硫仑通过P97分离酶适配器NPL4靶向癌症[2]

（4）相关综述

■ 心脏中线粒体钙摄取的生理和病理作用 [12]

■ 前颗粒蛋白的无效突变导致泛素阳性额颞叶痴呆与染色体17Q21相关[6]
■ TDP-43是额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症中泛素阳性TAU阴性内含物的组成部分[1]

■ AAA+蛋白：有引擎，会工作[9]
■ 泛素系统中VCP/P97 AAA-ATP酶的新兴功能 [3]

■ 应激颗粒和神经变性 [5]
■ 内质网和线粒体功能中的VCP，一种钙相关ATP酶蛋白及其对疾病的影响 [14]

检索数据库：Medline；WOSCC-SCIE

检索工具：Healsan医学大数据
检索时间：Octorber 23, 2023

检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）

一，VCP研究论文大数据分析
VCP论文发表的

时间和国家分布

全球已经在VCP领域发表了961篇Medline收录的文献；我们检索最近三年的数据，得到280篇，对这些文献进行分析。
时间分布显示，可以看到针对VCP的研究论文数量，2020年为58篇,2021年为76篇,2023年至今为76篇。
国家分布可以看到，
美国发表的文章数占37.5%，排在第一位；
中国发表的研究论文数量为76，占27.1%，排在第二位。
日本、德国和加拿大分列第三到五位。

（SCI论文的时间和国家分布）

学术机构排名

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、弗朗西斯•克里克研究所、东京都医学科学研究所、杜伊斯堡-埃森大学、伦敦大学学院、复旦大学附属肿瘤医院、华盛顿大学医学院等所在大学发表的论文最多。
圣裘德儿童研究医院、复旦大学附属肿瘤医院、高雄长庚纪念医院、梅奥医学院、301医院第四医学中心等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示TFE3、FUS、SUMO4、SVIP等是VCP研究中最受关注的位点。

1)TFE3：

TFE3是一个转录因子，与VCP的关系主要在于TFE3的功能异常可能影响VCP介导的蛋白降解和自噬。

2)FUS：

FUS是与神经系统相关的蛋白，与某些神经退行性疾病有关。FUS和VCP都被发现在某些神经退行性疾病，如ALS (肌萎缩侧索硬化症) 的异常蛋白聚集中。

3)SUMO4：

SUMO4是一个小型泛素样修饰蛋白，与蛋白质的翻译后修饰有关。VCP与SUMOylation过程有关，但具体关系需要进一步研究。

4)SVIP：

SVIP (small VCP/p97-interacting protein) 顾名思义，直接与VCP交互。SVIP可以调节VCP的功能，特别是在ERAD (内质网相关的蛋白降解) 过程中。

肌萎缩侧索硬化症、（额颞叶）痴呆、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等是VCP研究中最关注的疾病。

VCP研究也涉及心肌病、银屑病、白血病、前列腺癌、糖尿病、骨关节炎等疾病。

（VCP研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢VCP研究？

可以看到发表VCP相关研究最多的五个杂志是Autophagy (IF=13.3)、Sci Rep (IF=4.6)、J Biol Chem (IF=5.5)、Cell Rep (IF=8.8)、Nat Commun (IF=16.6)等。

（发表论文的杂志分布）

我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。

最有影响力学者及其关系网。
国际VCP研究论文中最有影响力的学者。

（学术大咖及其关系网。）

学者影响力是基于
学者在该领域的论文影响因子总分。

其中东京都立医科大学的Yasuda, Sayaka和Saeki, Yasushi；St. Jude Children's Research Hospital的Gwon, Youngdae和Taylor, J Paul；宾夕法尼亚大学达里奇分校佩雷尔曼医学院的Darwich, Nabil F，伦敦大学学院的Patani, Rickie和Machado, Pedro M；剑桥医学研究所的Rubinsztein, David C杜伊斯堡-埃森大学赫莫生物学院（德国）的Meyer, Hemmo；加州大学欧文分校医学院的Kimonis, Virginia；复旦大学附属肿瘤医院的Li, Jintao / Lei, Qunying等在VCP研究领域最为活跃。

二，VCP研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。
所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的5篇SCI论文依次为：

• TDP-43 IS A COMPONENT OF UBIQUITIN-POSITIVE TAU-NEGATIVE INCLUSIONS IN FRONTOTEMPORAL LOBAR DEGENERATION AND AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS; ARAI T, 2006, BIOCHEM BIOPH RES CO DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.10.093 [1]
• ALCOHOL-ABUSE DRUG DISULFIRAM TARGETS CANCER VIA P97 SEGREGASE ADAPTOR NPL4; SKROTT Z, 2017, NATURE DOI: 10.1038/nature25016 [2]
• EMERGING FUNCTIONS OF THE VCP/P97 AAA-ATPASE IN THE UBIQUITIN SYSTEM; MEYER H, 2012, NAT CELL BIOL DOI: 10.1038/ncb2407 [3]
• TOLLIP-MEDIATED AUTOPHAGIC DEGRADATION PATHWAY LINKS THE VCP-TMEM63A-DERL1 SIGNALING AXIS TO TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER PROGRESSION; ZHANG TM, 2023, AUTOPHAGY DOI: 10.1080/15548627.2022.2103992 [4]
• STRESS GRANULES AND NEURODEGENERATION; WOLOZIN B, 2019, NAT REV NEUROSCI DOI: 10.1038/s41583-019-0222-5 [5]

被引用次数最多的5篇论文依次为：

• TDP-43 IS A COMPONENT OF UBIQUITIN-POSITIVE TAU-NEGATIVE INCLUSIONS IN FRONTOTEMPORAL LOBAR DEGENERATION AND AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS; ARAI T, 2006, BIOCHEM BIOPH RES CO DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.10.093 [1]
• NULL MUTATIONS IN PROGRANULIN CAUSE UBIQUITIN-POSITIVE FRONTOTEMPORAL DEMENTIA LINKED TO CHROMOSOME 17Q21; CRUTS M, 2006, NATURE DOI: 10.1038/nature05017 [6]
• INCLUSION BODY MYOPATHY ASSOCIATED WITH PAGET DISEASE OF BONE AND FRONTOTEMPORAL DEMENTIA IS CAUSED BY MUTANT VALOSIN-CONTAINING PROTEIN; WATTS GDJ, 2004, NAT GENET DOI: 10.1038/ng1332 [7]
• EXOME SEQUENCING REVEALS VCP MUTATIONS AS A CAUSE OF FAMILIAL ALS; JOHNSON JO, 2010, NEURON DOI: 10.1016/j.neuron.2010.11.036 [8]
• AAA+ PROTEINS: HAVE ENGINE, WILL WORK; HANSON PI, 2005, NAT REV MOL CELL BIO DOI: 10.1038/nrm1684 [9]

三，如何开启自己的
VCP研究

除了前面内容，您已经深信不疑的是：VCP研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。

问题是：如何开始呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

A，基础研究：

在研基金

比如Georgia State University的Qiu, Hongyu目前在研的2项课题，专注于VCP在高血压动脉损伤中的作用的机制的研究：

发表的论文

(2021) Functional Inhibition of Valosin-Containing Protein Induces Cardiac Dilation and Dysfunction in a New Dominant-Negative Transgenic Mouse Model Cells [10]
(2020) Novel genomic targets of valosin-containing protein in protecting pathological cardiac hypertrophy Scientific reports [11]
(2020) The Physiological and Pathological Roles of Mitochondrial Calcium Uptake in Heart International journal of molecular sciences [12]
(2020) Genomic characterization reveals novel mechanisms underlying the valosin-containing protein-mediated cardiac protection against heart failure Redox biology [13]
(2020) Valosin-Containing Protein, a Calcium-Associated ATPase Protein, in Endoplasmic Reticulum and Mitochondrial Function and Its Implications for Diseases International journal of molecular sciences [14]

B，转化医学：

在研基金

如Washington University School of Medicine, St. Louis的Shao, Jieya目前在研的2项课题，专注于VCP与自噬在肿瘤中的作用的研究：

发表的论文

(2021) Phospho-Ser784-VCP Drives Resistance of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma to Genotoxic Chemotherapies and Predicts the Chemo-Sensitizing Effect of VCP Inhibitor Cancers [15]
(2020) Ser784 phosphorylation: a clinically relevant enhancer of VCP function in the DNA damage response Molecular & cellular oncology [16]
(2020) Phospho-Ser784-VCP Is Required for DNA Damage Response and Is Associated with Poor Prognosis of Chemotherapy-Treated Breast Cancer Cell reports [17]

编辑：Henry，微信号：Healsan；加好友请注明理由。

助理：ChatGPT；封面：Hanson设计、GPT 4制图

美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析、及基于大数据的Hanson临床科研支持。主要为医院科研处、生物制药公司和医生科学家提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。

网址：https://healsan.com/

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来源: qq

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