ESC 2023 | 聚焦血脂领域：多项重要研究结果公布，血脂相关疾病治疗再添新证！

REMAIN-1试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，参研中心共63家。研究纳入空腹LDL-C范围2.6-4.9mmol/L、甘油三酯（TG）≤5.6mmol/L，且未来10年动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发病风险<10%的非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者，随机分配接受Recatiimab 150mg Q4W、300mg Q8W、450mg Q12W或对应安慰剂治疗。

150mg Q4W和450mg Q12W剂量组治疗12周、300mg Q8W剂量组治疗16周（双盲治疗期）后，原Recatiimab组受试者治疗保持不变，原安慰剂组受试者调整为相同剂量和频次的Recatiimab治疗，所有受试者继续治疗至24周（开放标签延伸治疗期）。

主要终点为与安慰剂相比，Recatiimab 150mg Q4W和450mg Q12W治疗12周以及300mg Q8W治疗16周后，非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者LDL-C较基线变化的百分比。

研究共纳入703例患者，随机分组并接受Recaticimab或安慰剂治疗，两组基线特征相似（表1）。

表1 基线特征

1.双盲治疗期

与安慰剂组相比，Recaticimab组LDL-C较基线降低了45.0%-52.8%，不同剂量Recaticimab降低LDL-C的效果相似（图1）。

图1 LDL-C水平

此外，Recaticimab在达到LDL-C降低目标（LDL-C≤2.6mmol/L）和降低其他关键脂质参数方面也优于安慰剂（表2）。

表2 LDL-C降低目标和其他关键脂质参数

在年龄、体重指数（BMI）和基线LDL-C亚组中，Recaticimab的疗效一致（图2）。

图2 亚组分析结果

2.开放标签延伸治疗期

在治疗24周时，Recatiimab继续降低LDL-C，降幅为47.3%-53.1%，84.5%-92.8%的患者达到LDL-C≤2.6mmol/L的目标（图3）。由安慰剂转换为Recaticimab治疗患者的LDL-C降幅与最初接受Recaticimab治疗的患者相似。

图3 LDL-C变化及达到LDL-C≤2.6mmol/L目标患者的百分比

此外，Recaticimab治疗组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率较低，与安慰剂组相当。24周Recaticimab治疗仍然安全。

Recaticimab可显著降低非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者LDL-C且安全性与安慰剂相当，是非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的一种有前景的治疗选择。

HeFH是一种遗传性疾病，终生暴露于高水平的LDL-C会促进HeFH患者ASCVD的发生和进展，且未经治疗或治疗不足的HeFH患者常在第4或第5个10年发生ASCVD，因此尽早开始有效治疗，使LDL-C达到ESC控制目标至关重要。

对于伴有ASCVD或其他ASCVD危险因素的HeFH患者，ESC的目标是LDL-C<1.4mmol/L，且较基线降低至少50%；对于无ASCVD或其他危险因素的HeFH患者，ESC的目标是LDL-C<1.8mmol/L，且较基线降低≥50%。

既往HeFH患者多采用高强度他汀类药物、依折麦布和/或其他口服降脂药治疗，但多数HeFH患者的LDL-C仍无法充分降低。III期LIBerate-HeFH试验评估了需要进一步降低LDL-C的HeFH患者，使用Lerodalcibep的安全性和有效性。

研究纳入年龄≥18岁，接受≥4周他汀类药物±依折麦布治疗的HeFH患者，2：1随机分配接受Lerodalcibep（每月1.2ml皮下注射300mg）或安慰剂治疗，持续24周。

主要终点是第24周LDL-C较基线变化百分比和第22周/24周的平均值；次要终点包括载脂蛋白B与脂蛋白a[Lp(a)]的变化以及LDL-C达标率。

研究纳入478例患者，Lerodalcibep组319例，安慰剂组159例，两组基线特征无明显差异（表3）。

表3 基线特征

主要终点：在意向治疗（ITT）人群中，相较于安慰剂组，Leodalcibep组降低LDL-C的绝对量为2.08mmol/L，两组在第24周时的百分比差异为-58.61%，第22周/24周平均值的百分比差异为-65.0%（图4）；在符合方案人群中，Leodalcibep组和安慰剂组在第24周时的百分比差异为-63.6%，第22周/24周平均值的百分比差异为-70.2%（表4）。

图4 ITT人群LDL-C

表4 符合方案人群LDL-C

次要终点：在ITT人群中，Lerodalcibep组约70%的HeFH患者达到ESC推荐的LDL-C目标（图5）；与安慰剂组相比，Lerodalcibep组LDL-C、载脂蛋白B、Lp(a)百分比差异分别为-56.0%、-45.6%、-23.9%，Leodalcibep组中94.3%患者的游离PCSK9显著降低（表5）。

图5 LDL-C达标情况

表5 次要终点指标

在安全性方面，Lerodalcibep组和安慰剂组主要安全实验室结果无显著差异，且治疗后不良事件发生情况相似。

研究结果显示，Lerodalcibep可显著降低HeFH患者LDL-C水平，且安全性良好，为Lerodalcibep治疗HeFH提供了有力支持。

Lp(a)由载脂蛋白(a)[apo(a)]和apo B100结合形成，与动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄相关。Muvalaplin是一种小分子药物，通过干扰apo(a)与apo B的结合抑制Lp(a)的形成。

这项I期研究旨在评估Muvalaplin的安全性、耐受性、药代动力学和药效学作用。研究共纳入114例患者（单剂量递增组55例；多剂量递增组59例）。单次递增剂量组评估了任何Lp(a)水平的健康参与者单日服用1-800 mg Muvalaplin或安慰剂的疗效。多次递增剂量组评估了Lp(a)≥30mg/dL的患者每日服用30-800mg的Muvalaplin或安慰剂的疗效。

研究结果显示，Muvalaplin未出现耐受性问题或临床显著不良反应。连续14天口服30-800mg Muvalaplin会增加药物血浆浓度，半衰期为70-414h。Muvalaplin可在首次给药后24h内降低Lp(a)血浆水平，重复给药后Lp(a)进一步降低。安慰剂调整后的Lp(a)最大降低幅度为63%-65%（图6）。93%患者的Lp(a)血浆水平＜50mg/dL，在每日剂量≥100mg时具有类似的效果（图7）。未观察到有临床意义的纤溶酶原水平或活性变化。

图6 Lp(a)变化百分比

图7 Lp(a)变化绝对值

研究结果表明，Muvalaplin可以有效降低Lp(a)水平，且耐受性良好。但该研究为小型初步试验，Muvalaplin对Lp(a)水平和心血管结局的长期影响仍需进一步探索。

ORION-8试验是III期、开放标签扩展试验，该研究为ORION-9、ORION-10和ORION-11 III期临床试验和ORION-3 II期开放标签延长试验的扩展试验，旨在探究Inclisiran在LDL-C水平升高的ASCVD及其高危患者中的长期疗效和安全性。

研究共纳入3274例患者，在第1天、第90天和之后每180天接受Inclisiran皮下注射，其中2446例患者完成了研究。主要终点为第1080天或末次给药后≥90天时LDL-C达标（ASCVD患者：LDL-C<1.8mmol/L；ASCVD高危患者：LDL-C<2.6mmol/L）的患者比例和安全性。次要终点为LDL-C较基线的变化。

研究结果显示，随访结束时患者最长接受了6.84年Inclisiran治疗，79.4%的ASCVD和74.3%的ASCVD高危患者LDL-C达标（图8）。ASCVD和ASCVD高危患者LDL-C较基线平均降幅分别为51%和42.4%（图9）。且Inclisiran安全性良好，与既往报道相似，未发现新增安全性信号。

图8 LDL-C达标患者比例

图9 LDL-C较基线降低百分比

ORION-8试验为Inclisiran在LDL-C水平升高的ASCVD及其高危患者中应用的长期疗效和安全性提供了更多数据。

OCEAN(a)-DOSE研究旨在探索Olpasiran对Lp(a)和载脂蛋白B-100粒子上的氧化磷脂（oxPL-apoB）的影响以及Olpasiran的安全性。研究纳入281例ASCVD和Lp(a)>150nmol/L的患者，接受Olpasiran 10mg Q12W、75mg Q12W、225mg Q12W、225mg Q24W和安慰剂Q12W治疗。

研究结果显示，Olpasiran可显著降低Lp(a)（图10）和oxPL-apoB（图11）。在末次给药后近1年，≥75mg Q12W剂量患者Lp(a)水平持续下降约40%-50%。且Olpasiran安全性良好，不良事件发生情况与安慰剂组相似。

图10 Lp(a)水平

图11 oxPL-apoB水平

OCEAN(a)-DOSE研究表明，Olpasiran治疗可显著降低ASCVD患者的Lp(a)浓度，证实了Olpasiran的安全性和有效性。III期OCEAN(a)-Outcomes试验正在对Olpasiran的长期安全性和有效性结果进行进一步探索，我们拭目以待。

信源：ESC 年会