“肾”不可不管，——SGLT2i助力心肾双重获益

心脏和肾脏之间存在复杂的双向相互作用关系。慢性心功能异常可导致进行性肾脏疾病，而慢性肾脏病可导致心脏功能进行性下降并增加包括心力衰竭在内的心血管疾病风险。研究显示，心衰患者中慢性肾脏病患者约为45%-63%，而慢性肾脏病中心血管疾病患病率约为65%^[1]。可以预见的是，随着人口老龄化的加剧，CVD、CKD及2型糖尿病等相关疾病的患病率预计会有所增加，使临床管理更加复杂，增加医疗系统负担。多项真实世界的观察性研究提供了心肾关联以及CVD和CKD相互演变的证据，详见下表^[1]。

近年来，“心肾综合征”一词已被用来描述心脏和肾脏功能障碍的关系，其沿着一个相互关联的病理生理轨迹发展（图1）^[1]。在心肾综合征中，长期心功能障碍以及与之相关的心输出量和血流速度的降低、静脉压升高的慢性适应导致慢性肾脏灌注不足。对此，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统均会出现慢性代偿性激活。而血管紧张素促进血管收缩，和醛固酮分泌过多引起水钠潴留导致血容量增加。过量的醛固酮可刺激适应不良的间质纤维化，并导致CVD和CKD的发生和发展。此外，由于心脏水钠潴留、钙钾异常以及 CKD 相关贫血引起肾功能下降从而导致心功能下降。同时，CKD相关的贫血、电解质紊乱、尿毒症毒素增加、慢性炎症和氧化应激也会导致心脏和血管功能障碍^[1]。

图1. 慢性肾脏疾病和心血管疾病中，心血管和肾脏系统相互作用的流程图

2023年10月9日，美国心脏协会（AHA）发布主席建议，重新定义了心血管疾病的风险、预防和管理，提出了心肾代谢性疾病（CKM）这一新概念^[2]。该建议把肾脏并列作为心脏和代谢疾病的防治综合体，将心肾代谢综合征定义为由肥胖、糖尿病、CKD和CVD之间联系的健康障碍，包括心衰、房颤、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病。鼓励临床医生对于CKD、糖尿病、高血压和代谢综合征患者，除了估计肾小球滤过率外，还应测量尿白蛋白-肌酐比值，以全面确定CKD和CVD风险（尤其是心力衰竭）^[2]。

心衰是CKD患者的主要心血管并发症，其发病率随着肾功能的下降而增加，针对相关危险因素进行早期预防和治疗有助于改善预后^[4]。首先是要筛查和早期识别，有蛋白尿但eGFR维持正常水平的早期CKD患者需在常规临床治疗中加以识别，一旦确诊，由于疾病的复杂性，需要包括心内科、肾内科甚至内分泌科医生进行多学科的协作管理^[1]。2023 ESC心衰指南指出，推荐使用SGLT2i用于CKD患者心衰的治疗^[5]。

DAPA-CKD研究^[6]显示，达格列净可延缓CKD患者的肾病进展风险和降低CVD事件。DAPA-CKD研究结果显示，与安慰剂相比，达格列净可显著降低伴或不伴2型糖尿病的CKD患者主要复合终点（定义为eGFR下降≥50%，进展至终末期肾脏病或心血管或肾脏原因导致死亡的复合终点）事件发生风险达39%（P<0.001），显著降低肾脏特异性复合终点风险44%（P<0.001），显著降低心血管死亡或心衰住院风险29%（P=0.009），显著降低全因死亡风险31%（P=0.004），并且整体安全性和耐受性良好。

图3. 达格列净在CKD患者中的获益

EMPA-KIDNEY研究显示，与安慰剂相比，恩格列净可显著降低肾脏疾病进展或心血管死亡的风险28%（P<0.000001），显著降低全因住院发生风险14%（P=0.0025），总体安全性良好^[7]。

多项SGLT2i相关研究：DAPA-HF研究^[8]、EMPEROR-Reduced研究^[9]、EMPEROR-Preserved研究^[10]和DELIVER研究^[11]显示，不管是否有2型糖尿病，SGLT2i均可减少包括心衰恶化在内的CVD相关不良结局。此外，SGLT2i对肾功能和心力衰竭的益处在CKD的各个阶段均保持一致，并且与心力衰竭的严重程度无关^[12]。

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