关键词:文献精读;重症肌无力;FcRn
“领读者”专辑立足重症肌无力(MG)诊疗以及新生儿Fc受体(FcRn)靶点前沿,筛选国内外最新发表的文献,邀请MG领域专家解读分享和点评要点,传播最新学术进展,提高国内相关专病医生对MG前沿学术进展以及FcRn靶点的理解。
编译 丨 Dr. 洪宇(北京同仁医院神经科) / Dr. 谢琰臣(美国Healsan)编辑 丨 Dr. Sophia Meng(美国乔治华盛顿大学医院病理科)原文 丨 Zhou Y, Jiang S(University of Oxford)点评 丨 Dr. 吴萱(福建医科大学附属第一医院神经科)免疫系统是一个由多细胞、组织和器官构成的复杂网络,保护身体免受外来病原体的侵害。然而,由于抗病原体免疫的交叉反应性,免疫系统可能会错误地攻击健康细胞和组织,导致自身反应性T细胞和/或分泌自身抗体的B细胞产生自身免疫,并由此导致组织或器官损伤,也就是自身免疫性疾病。新生儿Fc受体(FcRn)是免疫调节的重要因子,能够控制免疫球蛋白G(IgG)分子的运输和再循环,而IgG分子是体液免疫中最丰富的抗体。除了在IgG运输和回收中发挥作用外,FcRn还参与抗原呈递,这是通过指导抗原结合的IgG免疫复合物内化和运输到抗原呈递细胞的降解和呈递区室中激活适应性免疫反应的关键步骤。基于FcRn在免疫调节中的关键作用,医学科学家研发了一类高效的治疗抗体介导自身免疫性疾病的药物。
Efgartigimod是一种FcRn抑制剂,通过降低自身抗体水平来治疗重症肌无力(MG)、原发性免疫性血小板减少症和寻常型天疱疮/落叶型天疱疮的疾病。2023年6月于Pathogens发表了牛津大学肿瘤系的Shisong Jiang等人的综述文章,题目是“Roles of FcRn in Antigen-Presenting Cells during Autoimmunity and a Clinical Evaluation of Efgartigimod as an FcRn Blocker”。本综述概述FcRn在参与抗原呈递细胞中的作用及其作为自身免疫性疾病治疗靶点的潜力,以及FcRn抑制剂在降低自身抗体水平并改善MG、原发性免疫性血小板减少症和寻常型天疱疮/落叶型天疱疮的前景。免疫稳态过程对于人类生存至关重要。它保护我们免受外来病原体的侵袭,同时保持自我耐受。先天性免疫系统和适应性免疫系统在防御外来入侵者方面发挥着关键作用。先天免疫细胞上的模式识别受体(PRR)对病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)的识别会触发先天免疫反应的激活。在这些反应中,抗原呈递细胞(APC)受到刺激,负责将抗原呈递给适应性免疫细胞、B细胞和T细胞。然而,一些病毒感染,例如疱疹、风疹和麻疹,可能会由于抗原分子模拟、表位扩增和/或其他机制而导致免疫失调并导致自身免疫性疾病的发作。在这些情况下,抗病毒免疫与自身抗原发生交叉反应,导致激活的自身反应性B或T细胞积聚。自身抗体或自身反应性T细胞可以作为自身免疫的指示性生物标志物。医生已采用多种干预措施来降低致病自身抗体的水平,包括血浆置换和静脉注射免疫球蛋白(IVIg)。最近的研究表明,抑制FcRn - IgG的Fc片段的受体,可以有效降低IgG水平,缓解MG、溃疡性结肠炎、慢性炎症性脱髓鞘性神经病和原发性免疫性血小板减少症等体液自身免疫性疾病的严重程度。FcRn还介导抗原呈递并激活T细胞免疫,突出了其在基于T细胞的自身免疫中的病理潜力。🔺图1 FcRn介导的抗原呈递细胞在自身免疫中的作用的示意图。在这篇综述中,作者旨在概述APC上表达的FcRn的免疫学意义,并强调其作为自身免疫性疾病治疗靶点的潜力;并以efgartigimod为例,提供临床证据表明FcRn抑制是治疗自身免疫性疾病的有力工具。2,IgG、FcRn及其相互作用对体液自身免疫的贡献抗体,包括自身抗体,是在免疫和免疫病理反应中发挥关键作用的糖蛋白。它们分为五种不同的同种型:单体IgD、IgE或IgG、二聚体IgA或五聚体IgM。其中,IgM是未成熟B细胞表达的第一个同种型,随后发现IgD水平与幼稚B细胞的差异激活阶段相关。在次级淋巴器官中,B细胞还可以充当APC,将通过B细胞受体(BCR)内化到主要组织相容性复合物(MHC)II类分子上的抗原呈递给CD4+辅助T细胞的T细胞受体(TCR)。随后是CD40-CD40L结合的共刺激信号和白细胞介素(IL)-4的细胞因子分泌,导致B细胞激活和抗体类型转换为其他三种同种型,例如IgM转换为IgG。IgG是血液中循环最丰富且长期保存的抗体,包括四个高度保守的亚类:IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。每个IgG与其他Ig同种型一样,由两个结构域组成:抗原结合(Fab)区片段和Fc区。抗体的Fab区与抗原结合形成免疫复合物(IC),可以通过其Fc区与其受体的结合进一步被内吞或运输。Fc-gamma受体(FcγR)是一类与IgG抗体结合的受体,无论Fab区域的抗原结合特异性如何,都会促进其吞噬作用。除了FcγR之外,还有另一种非典型IgG结合受体,称为新生儿Fc片段受体(FcRn)。该受体首先由Brambell发现,主要通过将母乳中存在的IgG通过肠上皮屏障转移到新生儿血液中来建立啮齿动物新生儿的基本被动免疫。在人类中,FcRn主要在胎盘中表达,将母体IgG抗体转运至发育中的胎儿。随着时间的推移,我们对FcRn的了解不断扩大,它存在于各种细胞类型中,如内皮细胞、上皮细胞和抗原呈递细胞,如树突状细胞、巨噬细胞和B细胞。FcRn由FCRGT基因编码,位于染色体19q13.33上,是一条MHCI类链,与β2-微球蛋白非共价结合。FcRn可以调节IgG分子的细胞内运输和回收。该受体主要位于细胞内,并已被证明以pH依赖性方式与IgG分子相互作用。当IgG分子通过液相胞饮作用或受体介导的吞噬作用被APC摄取时,它们被内化到早期内体中。在这些区室中,FcRn在微酸性环境中与IgG的Fc区相互作用。这种相互作用可防止IgG被溶酶体降解,并在接近中性pH时将它们回收回细胞外区室。通过这种FcRn介导的回收过程,IgG可以在血液中保持高浓度,延长其半衰期并提高其对抗病毒和其他病原体感染的有效性。相比之下,其他亚类(例如IgA或IgM)不会被回收,因此寿命更短。这种回收机制对于IgG1和IgG3尤为重要,因为它们的半衰期比IgG2和IgG4更长。
总之,FcRn和IgG分子之间的相互作用对于维持有效的IgG介导的免疫反应至关重要。致病性IgG的积累可能导致多种自身免疫性疾病的发生。这通常是由过度活跃的体液免疫反应引起的,是抗病毒或微生物免疫的抗原拟态或表位扩散的潜在结果。美国国家健康与营养检查调查(NHANES)已确定在血清中检测到四种与类风湿性关节炎、桥本甲状腺炎或乳糜泻相关的自身抗体。在美国60岁以上的个体中,至少有12,800,000人检测到一种致病性自身抗体。致病性IgG,例如桥本甲状腺炎中的抗甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体,可以与表达TPO的甲状腺细胞结合,并通过自然杀伤细胞上FcγR的Fc识别来增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。对IgG回收FcRn的了解不断加深,人们开始尝试阻断FcRn,这有助于破坏自身免疫条件下IgG水平的维持,并减轻与IgG介导的疾病相关的健康负担。3,FcRn-IC结合介导的抗原呈递和基于T细胞的自身免疫除了单体IgG之外,FcRn还可以介导APC中抗原结合的IgG免疫复合物(Ag-IgGIC)的内化和运输。这些大型复合物需要FcγR等受体在接近中性pH条件下被APC吸收,主要在细胞外水平与IC相互作用。由于FcRn在APC中高表达,APC的免疫功能通过将IC亚细胞递送至溶酶体(调理抗原可能发生降解)或递送至区室(其中抗原通过I类或II类MHC进行加工和呈递),从而延长适应性免疫反应的激活。4,FcRn阻断剂efgartigimod作为自身免疫治疗策略在APC中,FcRn在酸性pH下与单体IgG分子或Ag-IgG免疫复合物(IC)的Fc区结合,促进它们在不同亚细胞区室之间的运输。FcRn在细胞外中性pH值下将自身反应性IgG转运回细胞表面,使它们在血液中循环,在维持体液自身免疫方面发挥着至关重要的作用。通过FcRn介导的转胞吞作用,自身反应性Ag-IgG IC被递送至APC的内溶酶体或吞噬体区室,其中IC中的自身抗原可被加工以生成表位,以呈现在MHC I类或II类分子上。这个过程分别刺激自身反应性CD8+和CD4+T细胞的活性。高水平自身抗体与随后的ADCC相结合,再加上CD4+T细胞活性,可以通过促进B细胞分化为分泌自身抗体的浆细胞和记忆细胞来进一步增强体液免疫,从而导致过度的免疫反应。鉴于FcRn在适应性免疫系统的体液和细胞途径中的致病意义,它代表了一个新的治疗靶点。FcRn抑制剂,例如efgartigimod已经开发,目前正在接受临床评估用于治疗重症肌无力、原发性免疫性血小板减少症和寻常型/落叶型天疱疮。在临床试验中显示出良好的前景,因为它们不仅可以加速致病性IgG和IgG介导的自身免疫的清除,还可以减少自身抗原向T细胞的呈递,从而降低自身组织的风险或器官损伤。表1提供了已完成的efgartigimod临床试验的更多详细信息。Efgartigimod是一种新型治疗药物,以FcRn为靶点,已被美国FDA和中国食品药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗IgG介导的MG。它是源自IgG1抗体的人Fc片段,由227个氨基酸组成,形成两条由两个二硫键连接的相同链,使其对FcRn具有高亲和力。与天然人IgG1 Fc片段不同,efgartigimod通过MST-HN突变(从Met252到Tyr252、Ser254到Thr254、Thr256到Glu256、His433到Lys433和Asn434到Phe434)进行了优化,增强了其在不同pH环境下结合FcRn的亲和力,无论是在近中性细胞表面还是在酸性亚细胞区室中,并且超过FcRn与内源性致病性IgG的结合。一旦efgartigimod与FcRn结合,未结合的内源IgG就会被排除在回收之外,随后被溶酶体降解,导致IgG水平降低并调节IgG介导的自身免疫破坏。一项首次人体研究表明,efgartigimod在10至50mg/kg的单剂量下最多可降低IgG水平高达50%(每组n=4例与安慰剂治疗组2例)与基线相比,在10mg/kg的多次剂量下(每组n=6例与安慰剂治疗组2例)相比,降低了约75%。尽管IgG水平在最后一次给药后八周完全恢复,但efgartigimod在调节IgG水平方面显示出有希望的结果,从而减轻IgG介导的自身免疫性疾病。表1.已完成的efgartigimod治疗重症肌无力、原发性免疫性血小板减少症和寻常型/落叶型天疱疮的临床试验列表。在重症肌无力患者中,大多数(80%至85%)具有抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体(IgG1和IgG3),而其余患者则具有针对神经肌肉接头其他成分的自身抗体,例如抗肌肉特异性激酶IgG4和抗脂蛋白受体相关蛋白4 IgG1或IgG3。efgartigimod治疗全身性重症肌无力的疗效已在多项临床试验中得到评估,包括一项探索性II期研究、一项多中心、安慰剂对照、双盲、随机III期试验(ADAPT)和正在进行的开放标签扩展。在II期研究中,患者(n=12例与安慰剂治疗组12例)接受四次10mg/kg efgartigimod治疗,发现该治疗可显著加快IgG的清除,血清总IgG和抗AChR水平降低就证明了这一点在最后一次给药后的第一周或第二周内,抗体与基线相比减少了40%至70%。同时,接受efgartigimod治疗的患者显示出快速反应和持续的临床改善,重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)评分、定量重症肌无力(QMG)评分、重症肌无力综合(MGC)评分和15-与安慰剂治疗相比的重症肌无力生活质量量表(MG-QoL15r)评分项目。efgartigimod的效果甚至在最后一次给药后两周仍保持,75%的患者MG-ADL评分仍显示出显著改善。与安慰剂治疗相比,大多数不良事件都是轻微的或与治疗无关,没有因死亡或严重毒性而停药。在III期ADAPT研究中,发现efgartigimod对治疗重症肌无力患者(尤其是抗AChR抗体水平高的患者)具有良好的耐受性和有效性。该研究调查了多达三个治疗周期,每个周期每周静脉注射4次10mg/kg efgartigimod。在接受第一周期efgartigimod治疗的65名抗AChR抗体阳性患者中,68%的患者实现了主要终点MG-ADL应答者(MG-ADL评分降低≥2分且≥4周),而这一比例为30%接受安慰剂治疗的64名患者中(p<0.0001),在后续周期后增加至78%。在所有患者中观察到类似的68%(对比安慰剂治疗组的37%,p<0.0001)(n=84对比安慰剂治疗的83)。第一个周期后QMC反应者(QMC评分降低≥3分且≥4周)占抗AChR抗体阳性患者的63%(对比安慰剂治疗组的14%,p<0.0001)。此外,MG-ADL、QMG、MCG和MG-QOL15r四个临床疗效因素相对于基线的最大评分改善是在第一个周期后一到两周内实现的,其中很大比例显示出改善。这些结果表明,efgartigimod是一种有效的药物,可为重症肌无力患者,特别是具有高水平抗AChR抗体的患者提供临床益处。4.2. Efgartigimod治疗原发性免疫性血小板减少症原发性免疫性血小板减少症是一种以循环血小板计数低(<100×109/L)为特征的出血性疾病,主要是由于IgG抗体识别血小板相关糖蛋白(GP)所致为了研究efgartigimod治疗原发性免疫性血小板减少症的疗效,Newland等人进行了一项随机、安慰剂对照、双盲II期试验(NCT03102593),纳入的患者平均血小板计数低于30×109/L,单次计数低于35×109/L。在试验中,患者每周四次静脉注射efgartigimod(n=13剂量为5mg/kg,n=13剂量为5mg/kg)=12(10mg/kg)或安慰剂(n=13)。两种剂量的efgartigimod均导致总体IgG水平立即分别降低60.4%和63.7%,而安慰剂组中观察到IgG水平没有变化。此外,超过40%的接受efgartigimod治疗的患者表现出至少一种抗GPIIB/IIIa、GPIbI/X或GPIa/IIa的抗血小板IgG减少,且大多为轻度至中度毒性。给予efgartigimod后,接受5或10mg/kg治疗的患者血小板计数达到≥50×109/L的患者比例相同(53.8%),而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为50%。此外,接受5mg/kg或10mg/kg efgartigimod治疗的患者中,分别有46.2%或38.5%的患者血小板计数达到≥100×109/L,相比之下,接受安慰剂治疗的患者只有8.3%。此外,38.5%的efgartigimod治疗患者达到了国际工作组(IWG)定义的缓解(增加≥2倍且≥7天血小板计数在≥30×109/L和<100×109/L之间))或完全缓解(≥2倍增加且≥7天血小板计数≥100×109/L),在efgartigimod给药后持续21周。血小板计数平均累积持续时间≥50×109/L为24.5天(安慰剂治疗组为7.3天),38.5%的efgartigimod治疗患者累积持续时间达到>10天。此外,根据世界卫生组织(WHO)标准的免疫性血小板减少症特异性出血评估工具(ITP-BAT)评估,出血发生率在5mg/kg和10mg/kg组中分别下降了46.2%和38.5%。efgartigimod治疗人群的比例分别为33.3%,而安慰剂治疗人群的比例为33.3%。总体而言,试验结果表明,efgartigimod是原发性免疫性血小板减少症患者的有效治疗选择。在ADVANCE IV试验中,这是一项多中心、安慰剂对照、随机III期临床研究,接受过治疗的患者(n=86例vs.45例接受安慰剂治疗的患者)的平均血小板计数<30×109/L接受10mg/kgefgartigimod每周给药四次,然后在接下来的20周内进行每周或每两周给药的依赖反应的方案。观察到IgG较基线立即降低60%,在efgartigimod治疗人群中,8.1%(安慰剂治疗组为15.6%)发现严重不良事件。21.8%的患者(安慰剂组为5.0%,p<0.05)维持血小板反应(n=78例vs.安慰剂治疗组40例)在efgartigimod治疗后,所有患者中有25.6%(vs.安慰剂治疗组6.7%,p<0.05)被诊断为慢性免疫性血小板减少症。此外,51.2%的efgartigimod治疗人群(相对于20.0%的安慰剂治疗组)出现了国际工作组(IWG)定义的反应,突显了efgartigimod挽救IgG介导的血小板损失并可能逆转发病机制的潜力原发性免疫性血小板减少症。一项开放标签扩展试验(ADVANCE+)已启动,以进一步研究efgartigimod在该患者群体中的疗效和安全性。4.3. Efgartigimod治疗寻常型天疱疮/落叶型天疱疮落叶型天疱疮是一种皮肤局限性自身免疫性疾病,由功能失调的免疫系统引起,免疫系统攻击桥粒芯糖蛋白(Dsg)-1,即表皮层角质形成细胞间的粘附连接,主要涉及IgG4亚类。另一方面,寻常型天疱疮是该疾病最常见的形式,由于Dsg-1和-3分别影响皮肤和粘膜区域。一项II期试验(NCT03334058)随后进行了一项III期安慰剂对照、双盲、随机试验(NCT04598451),评估了efgartigimod在轻度寻常型天疱疮中的疗效(n=16)和安全性(n=19)落叶病患者。患者每周四次静脉注射10mg/kgefgartigimod(n=19(安全性测试)和16(有效性测试))作为诱导治疗,然后根据独立数据监测委员会(IDMC)的建议进行维持剂量方案,或25mg/kg(n=15)每周持续直至巩固结束(≥80%病灶恢复且≥2周无新病灶),持续34周。Efgartigimod耐受性良好,10mg/kg诱导后观察到天疱疮疾病面积指数(PDAI)评分中位数降低50%,或25mg/kg诱导后观察到中位天疱疮疾病面积指数(PDAI)评分降低52%。在诱导期间,90%的总体人群实现了疾病控制,在维持期间或之后没有观察到复发。诱导后,观察到抗Dsg-1抗体水平中位降低61%,抗Dsg-3抗体水平降低49%,并且降低分别持续在70%和42%。FcRn与APC中的IgG回收和抗原呈递有关;抑制FcRn可以减少T细胞激活和自身抗体介导的免疫。然而,FcRn区分特异性进入抗原呈递区室的IgG和Ag-IgGIC的机制尚不清楚。FcRn已被证明有助于非专业交叉呈递树突状细胞中的交叉呈递,并引导Ag-IgGIC运输到交叉呈递细胞中含有MHCI类分子的吞噬体区室中。需要更多的研究来了解FcRn介导的交叉呈递的影响及其对自身炎症和自身免疫的综合贡献。使用efgartigimod阻断FcRn是一种治疗方法,已被证明可以增加IgG的降解并改善患者的健康和生活质量。其药代动力学是线性的且耐受性良好,大多数为轻度至中度或不相关的不良事件。与其他治疗方法相比,它是一种快速起效且短期的治疗方法,可以通过不同的多次给药策略仔细监测以实现个性化。应进行进一步的研究,以确定FcRn免疫调节下的活化T细胞子集和潜在的疾病致病分子途径,以精确定义每种自身免疫性疾病的具体病理学和FcRn阻断的治疗普遍性。由于FcRn阻滞剂仅限于IgG相关的自身免疫性疾病,在临床使用FcRn抑制策略之前,应筛查患者是否与IgG存在病理关联。尽管如此,FcRn阻断无疑为其他自身抗体和/或T细胞介导的自身免疫性疾病带来了治疗可能性,例如慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、肌炎和多灶性运动神经病,这些疾病已被efgartigimod公司argenx纳入未来的研究中。还值得注意的是,只要提供安全性分析的临床证据,FcRn阻滞剂的自我皮下治疗就有可能发挥其益处和便利性。总体而言,FcRn可以促进体液免疫和细胞免疫,这一事实使FcRn成为自身免疫性疾病治疗开发的强大靶标。深入研究FcRn调节APC功能的机制,进而研究自身免疫病理学,将是未来的一个重要方向,有助于FcRn阻断剂的治疗用途。Zhou Y, Jiang S. Roles of FcRn in Antigen-Presenting Cells during Autoimmunity and a Clinical Evaluation of Efgartigimod as an FcRn Blocker. Pathogens. 2023 Jun 8;12(6):817. doi: 10.3390/pathogens12060817. PMID: 37375507; PMCID: PMC10303165.FcRn以pH依赖的方式结合IgG的Fc部分,防止IgG被溶酶体降解,以发挥对IgG的保护作用。此外,FcRn还参与了抗原呈递并激活T细胞免疫。然而,FcRn区分特异性进入抗原呈递区室的IgGs与Ag-IgG IC的机制尚不清楚。Efgartigimod是一种通过竞争性结合FcRn的人源化IgG1 Fc片段,在神经系统疾病治疗方面,目前在我国已获批用于治疗全身型重症肌无力。未来通过进一步深入研究FcRn调节抗原呈递及激活T细胞的机制,对包括Efgartigimod在内的FcRn阻滞剂在其它自身抗体或T细胞介导的自身免疫性疾病的治疗应用具有重要意义。
本期编译:Dr. 洪宇 / Dr. 谢琰臣;点评:Dr. 吴萱
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