Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：蛋白降解；Midnolin-proteasome途径；Science
- 这是一篇极具突破性、且非常有临床应用前景的研究，建议相关的临床科研者快速切入到该研究领域。
- 可以直接对标泛素研究。2004年，诺贝尔化学奖授予了三位科学家：Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和 Irwin Rose，以表彰他们对泛素介导的蛋白质降解途径的发现和解析。
- 泛素-蛋白酶体系统（UPS）研究已有广泛的临床转化，尤其在癌症治疗、神经退行性疾病、炎症和感染等领域；包括蛋白酶体抑制剂（Bortezomib（Velcade），carfilzomib（Kyprolis）和ixazomib（Ninlaro）等）、E3泛素蛋白连接酶抑制剂、DUB（去泛素化酶）抑制剂等。
细胞需要去除过量、损坏或不再需要的蛋白质，从而维持细胞内的蛋白质平衡及功能正常。既往对泛素的研究中，科学家揭示了蛋白质是如何被小分子“泛素”标记，然后被细胞内的蛋白酶体系统识别并降解的。泛素会告诉蛋白酶体：不再需要这些蛋白质，将其破坏。这一途径在细胞周期调控、DNA修复、免疫响应等许多生物过程中都发挥关键作用。对泛素途径的理解也为开发许多疾病（特别是癌症）的新疗法提供了基础【1】。与此同时，最近40年来，还有一个问题困扰着科学家。研究人员发现，有一个叫Immediate-early genes (IEGs) 的立即早期基因，它们在响应生长因子、神经和免疫刺激时在哺乳动物中进行转录调控。尽管IEG转录调控机制已知，但如何迅速将IEG蛋白定位并销毁、多年来一直是一个谜。既往发表的文献中有零星证据表明，有时蛋白酶体在没有泛素标签的帮助下降解蛋白质；所以科学家怀疑存在另一种不依赖于泛素的蛋白质降解机制，但之前没有人知道这是如何发生的。2023年8月25日发表于Science的一项工作中，哈佛医学院的研究者首次发表，Midnolin-proteasome途径可以绕过传统的泛素化系统，实现核蛋白选择性快速降解；并由此解释了立即早期基因的蛋白的调控，具有非常广泛的临床应用前景。在本研究中，研究者假设存在一个非泛素的细胞途径，可以快速破坏c-Fos和其他IEG蛋白。1，通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，研究者发现一种称为midnolin的蛋白可以促进IEG蛋白的蛋白酶体降解。2，midnolin能够促进包括IRF4、NeuroD1、PAX8、GATA1在内的许多特定细胞类型的转录调控器的降解。3，midnolin通过其“Catch”结构域与底物结合，并通过其N端类泛素结构域促进Catch结合靶标的降解。本文的第一作者Xin Gu认为，Midnolin-proteasome途径可能代表了蛋白酶体绕过传统泛素化系统，实现核蛋白选择性降解的机制。“这些特殊的短寿命蛋白质已经为人所知 40 多年，但没有人确定它们实际上是如何降解的，”
“一开始让我震惊的是，这些蛋白质非常不稳定，而且半衰期很短--一旦产生，它们就会发挥作用，然后很快被降解，”
“我们正在积极探索的领域之一是如何调整机制的特异性，使其能够特异性降解感兴趣的蛋白质，”
这项研究为我们揭示了一个全新的、非泛素化的核蛋白降解机制。- Midnolin 直接针对短寿命蛋白质进行降解，促进关键的细胞过程，例如基因调节和免疫反应。
- 这一发现解决了长达数十年的关于不依赖于泛素的蛋白质降解机制的问题。
- 调控midnolin-蛋白酶体途径，可能会带来针对一系列疾病的新疗法，包括神经系统疾病和某些癌症。
- 在临床研究中，蛋白质的降解和稳定性对于许多生理和病理过程都至关重要，特别是在癌症、免疫缺陷和神经系统疾病中。
- 如何在不同细胞类型中通过各种线索调控midnolin-proteasome途径来控制转录程序，将是未来研究的重要课题。
- 研究人员还可以探索更多的治疗方法，特别是针对那些与IEGs或其下游调控的过程相关的疾病。
为了启发对于midnolin-proteasome途径的研究思路，我们会在本周对泛素研究做一个大数据分析，以捋清研究思路，尽快把握哪些是重点关注的方向。
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本期编辑：Henry，微信号healsan。助理：ChatGPTHanson临床科研团队，在美国的七位生物医学科学家主持。通过大数据分析，解析生物医学发展趋势；通过SCI论文解读，分享临床科研技巧和最新研究进展；通过专家讲座，交流课题设计、统计分析和SCI论文撰写规范。只提供以数据为基础的客观报告，及专业、独立的思考。（点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或获得点击“资源”，浏览本公众号所有资源。）（扫描👆，与科研助手联系获取原文；请备注“20230829”）
