STTT | 厦门大学夏宁邵/郑子峥/葛胜祥等开发基于纳米颗粒的多价人抗体，提供对奥密克戎亚谱系有效和广泛的中和作用
截至2023年1月，由SARS-CoV-2引发的2019冠状病毒病（新冠肺炎）已导致670多万人死亡，SARS-CoV-2变异株继续改变新冠肺炎大流行的轨迹。事实上，新出现的奥密克戎亚系，特别是BA.4/5和XBB的流行，凸显了设计和生产广泛有效的中和抗体以有效对抗SARS-CoV-2变异株的迫切需要。
2023年8月2日，厦门大学夏宁邵、郑子峥及葛胜祥等合作在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“Nanoparticle-based multivalent human antibodies offer potent and broad neutralization against Omicron sublineages”的研究论文，该研究揭示基于纳米颗粒的多价人类抗体对奥密克戎亚系提供有效和广泛的中和作用。中和抗体（nAbs）XMA01、XMA04和XMA09靶向RBD（受体结合域）中的非竞争性抗原位点，对早期疾病变体表现出高中和效力，正如研究者之前报道的那样。然而，这些nAbs不能对奥密克戎亚系提供足够的中和效力。具体而言，XMA01对BA.1、BA.1.1、BA.2和BA2.12.1的中和活性部分降低（10至100倍），但对BA.4/5和XBB亚系完全无效。研究者推测这是因为残基F486在形成几种强相互作用时是XMA01.1的关键表位因子。XMA04也未能中和BA.4/5亚系，需要高于50,000 ng/mL的IC50值 以提供效果。
与原型菌株相比，广泛的nAb XMA09对所有奥密克戎亚系的中和作用适度降低（＜10倍）。这些发现与最近的研究一致，并表明奥密克戎亚系的显著免疫逃逸。为了避免这种避免并重新建立XMA01、XMA04和XMA09的广泛中和能力，研究者使用自组装纳米颗粒mi3将nAbs多聚为60价中和剂，并通过优化的SpyTag/SpyCatcher技术形成基于mi3纳米颗粒的多价抗体（XMA01-mi3、XMA04-mi3和XMA09-mi3）。这些用mi3纳米颗粒修饰的中和剂各自显示出良好的完整性和稳定的结构。总之，基于mi3纳米颗粒的多聚化平台为将nAbs工程化为多价形式提供了一种工具，从而挽救了对SARS-CoV-2变异株，甚至是臭名昭著的BA.4/5和XBB变异株的中和效力的完全丧失。该平台的潜在普遍性应使下一代抗体疗法能够广泛用于治疗其他传染病及其变异毒株。
正如预期的那样，研究者发现这些基于纳米颗粒的多价中和抗体（以下简称mnAbs）对点突变假病毒的抑制活性明显强于亲本nAbs，表明基于纳米颗粒设计的多价抗体具有抵抗逃逸突变的优势。值得注意的是，XMA09的多价转化提高了其对所有突变体和野生型病毒的中和活性。值得注意的是，XMA01-mi3显著恢复了XMA01对奥密克戎变异株的中和活性损失（IC50值：~1 ng/mL），并且XMA04-mi3对所有变异毒株（VOCs）显示出有效和广泛的中和作用（IC50值：1–10 ng/mL）。此外，与亲代XMA04相比，XMA04-mi3对德尔塔变体的中和效力提高了681倍。XMA09-mi3对挥发性有机物的中和效力适度提高。接下来，研究者确定了基于纳米颗粒的多价XMA01-mi3、XMA04-mi3和XMA09-mi3抗体对奥密克戎亚系，特别是BA.1.1、BA.2、BA2.12.1、BA.2.75、BA.4/5和XBB的中和能力的提高。
正如预期的那样，多价转化恢复了用亲代抗体观察到的中和损失，对BA.4/5（XMA01-mi3、XMA04-mi3和XMA09-mi3，IC50值为126.8 ng/mL，3.2 ng/mL和2087.0 ng/mL）和XBB（XMA01-mi3、XMA04-mi3和XMA09-mi3，IC50值为48.9 ng/mL，4.2 ng/mL和4476.0 ng/mL）。多价转化还导致针对BA.1.1和BA2.12.1的抗体的中和滴度增加100倍；值得注意的是，多价XMA04-mi3对BA.4/5和XBB的中和效力显著高于亲代XMA04（分别为15,798倍和1,627倍）。这些中和功效导致XMA04-mi3的IC50值大幅降低（<10 ng/mL对抗所有奥密克戎亚系）。XMA09-mi3对奥密克戎亚系的中和活性也比其亲代抗体略高（6–24倍）。此外，Fab结构域的多价转化可以挽救对SARS-CoV-2变异株的中和损失。总之，这些数据表明，将nAbs工程化为多价形式可以提高其对阿尔法、贝塔、伽马和德尔塔变异株的中和效力，以及对高度逃避的奥密克戎BA.4/5和XBB亚系的中和效力。
通过基于纳米颗粒的多价转化挽救抗SARS-CoV-2变体抗体的中和效力（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
针对非重叠抗原位点合理设计的抗体混合物可以提供扩大的中和谱，并保持对SARS-CoV-2逃逸突变活性的保护。因此，一种新型增强抗体混合物（XMA01-mi3、XMA04-mi3和XMA09-mi3），下文称为XMA混合物，可能在抗击新冠肺炎中很重要。此外，研究者还构建了Mosaic-mi3分子，在所有可能的情况下，该分子可能比亲本nAbs交联更多的尖峰。Mosaic-mi3同时在mi3粒子上显示XMA01、XMA04和XMA09。抗性BA.4/5亚系消除了nAbs混合物的协同中和活性，因为每种抗体的个体中和效力完全丧失。
另一方面，XMA鸡尾酒法对SARS-CoV-2变异株阿尔法、贝塔、伽马和德尔塔表现出强大的中和作用（IC50值小于3 ng/mL）以及对抗奥密克戎亚系（2.0 ng/mL和16.1 ng/mL）。与最初的nAb鸡尾酒法相比，XMA鸡尾酒法对BA.1.1、BA.2和BA2.12.1的中和效力提高了约10倍；特别是对BA.4/5和XBB的中和作用增加了100倍以上。Mosaic-mi3分子也结合了XMA01、XMA04和XMA09的特异性，有效地中和了奥密克戎亚系，其中BA.4/5和XBB没有逃逸。然而，与Mosaic-mi3分子相比，XMA鸡尾酒对SARS-CoV-2相关变异株仍表现出更强的中和活性。总之，这些数据表明，由mnAbs XMA01-mi3、XMA04-mi3和XMA09-mi3组成的XMA混合物可以有效中和包括奥密克戎亚系BA.4/5和XBB在内的SARS-CoV-2相关变异株，比亲本nAbs或Mosaic-mi3分子的混合物更好。
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