STTT I 陕西师范大学夏海滨/张伟锋团队发表炎症在神经退行性疾病中的作用综述

神经退行性疾病是大脑和脊髓神经元丧失的疾病状态，包括阿尔茨海默病、帕金森等11大类疾病。神经退行性疾病是慢性高发疾病，严重威胁人类健康和生活质量。其中，发病率最高的阿尔茨海默病，也就是我们熟知的老年痴呆症，已成为全球第七大死因。随着我国老龄化的加剧，神经退行性疾病患病人数逐年上升。目前神经退行性疾病的发病机制尚未明晰，治疗药物很少，且仅能缓解症状，无法逆转或阻止神经元的丧失。因此开展神经退行性疾病研究，探索疾病发生发展机制,寻找有效的早期诊断、预防和治疗途径具有重要现实意义。

研究表明，炎症在神经退行性疾病的发生发展中发挥着重要的作用。蛋白质聚集是神经退行性病变中非常常见的病理现象，可诱发神经炎症，从而进一步加剧蛋白质聚集和神经退行性病变。事实上，炎症甚至比蛋白质聚集更早发生。由中枢神经系统细胞遗传变异或外周免疫细胞引起的神经炎症可能会在一些易感人群中诱导蛋白质沉积。通常认为许多炎症相关信号通路和一系列神经细胞参与了神经退行性病变，尽管我们对其机制了解还非常有限。由于传统治疗方法在临床上取得的效果非常有限，通过干预参与神经退行性变的炎症信号通路来治疗神经退行性病变被寄予厚望，其中许多研究已经在动物模型或临床试验中取得了令人兴奋的结果。有些炎症靶向的治疗药物已获得 FDA 批准用于临床治疗。介于炎症在神经退行性疾病发病中的重要作用和治疗前景，以及我国在应对该类疾病中面临的巨大挑战，深入探讨炎症与神经退行性疾病发病的关系及其在该类疾病治疗中的应用现状具有重要的意义。

2023年7月12日，陕西师范大学夏海滨/张伟锋教授团队在Nature子刊 《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为“Role of neuroinflammation in neurodegeneration development”长篇综述论文。全文近2万字，引用了近600篇参考文献，全面的回顾了炎症在阿尔茨海默症、帕金森、肌萎缩性侧索硬化三种最常见的神经退行性疾病中的研究历史，目前所发现的参与其中的炎症相关信号通路、神经细胞，以炎症为靶点的治疗研究现状。

一、神经退行性疾病中可能的炎症引发因素

神经退行性疾病具有许多共同且多样的病理和临床特征，包括脑区域的选择性易感性和不同蛋白质的聚集。除了神经退行性疾病的神经病理学和临床特征外，它们还表现出持续性和慢性炎症。炎症以前被认为是中枢神经系统中蛋白质聚集的结果；然而，越来越多的证据表明，免疫信号传导可能不仅仅是大脑中蛋白质聚集的结果，而且它实际上会在疾病发生的最早阶段导致蛋白质的累积。免疫系统在维持组织稳态、清除病原体和损伤恢复中发挥着至关重要的作用。在大多数情况下，免疫反应是有益的且具有自限性，一旦组织损伤修复或感染消除，免疫反应就会消失。但在某些情况下，由于无法清除炎症刺激，正常的消退机制就会不堪重负，导致慢性炎症，可能导致神经毒性因子的释放和病情恶化。持续刺激可能由内源性因素（例如蛋白质聚集体）、环境因素（例如系统性感染、肠道共生失调、衰老、饮食）、和遗传易感性（例如颗粒体蛋白前体、载脂蛋白E4 的突变引发）。 此外，我们体内存在一类生物活性脂质，称为特异性促炎症消退介质 (SPM)，可以在炎症发生过程中被诱导产生，并促进炎症消退，这对于组织器官从炎症中恢复非常重要。由于 SPM 产生减少导致的炎症消退失败是导致慢性炎症性疾病的另一个原因（图 1）。

图1 炎症在神经退行性疾病中的作用机制

（图源：Zhang et al., Signal Transduct Target Ther, 2023）

二、可以在中枢神经系统中引发炎症的信号通路

在中枢神经系统中，多种细胞参与维持中枢神经系统的稳态，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞、周皮细胞等。小胶质细胞和星形胶质细胞具有多种功能，在中枢神经系统的先天免疫反应中发挥核心作用。传统上，它们被简单地分为两种相反的表型：M1/M2（对于小胶质细胞）或A1/A2（对于星形胶质细胞）。然而，新的技术手段的出现，例如单细胞 RNA 测序，让我们知道这些神经胶质细胞具有多种反应表型，这些表型与其区域位置以及它们所参与的神经退行性疾病的类型和阶段相关。小胶质细胞和星形胶质细胞通过表面的细胞受体（例如 TLR、RAGE、cGAS）感知刺激（图2），并分泌促炎细胞因子、趋化因子、脂质介质、NO 等，以招募额外的免疫细胞并清除病理因子。一般来说，炎症是一种神经保护机制，但中枢神经系统持续的慢性炎症会导致神经毒性并促进神经退行性病变。位于胶质细胞表面这些信号传感器和以及他们所分泌的炎症介质可作为干预神经胶质细胞激活状态的靶点。了解这些信号通路背后的分子机制对于正确设计靶向炎症的神经退行性疾病治疗策略非常重要。

图2 TLR信号和炎症小体信号之间的串话。

（图源：Zhang et al., Signal Transduct Target Ther, 2023）

三、免疫介导的治疗现状

目前已有超过100种免疫相关药物进入临床试验 （表1），其中有两种药物被FDA批准用于治疗阿尔茨海默症，一种药物被批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化症。在这些药物中，有很多是通过主动免疫或被动免疫清除聚集蛋白。除此之外，还有大量的靶向不同炎症相关靶点的药物在进行临床试验。随着我们对神经退行性疾病中炎症分子机制的深入了解，相信会有越来越多的以炎症信号作为靶点的药物进入临床试验。

表1 目前已进入临床试验的炎症靶向的药物

（表源：Zhang et al., Signal Transduct Target Ther, 2023）

四、总结与展望

病理性蛋白质聚集传统上被认为是神经变性的主要引发者。基于这一假设，过去几十年来，大多数神经退行性疾病的免疫疗法都是利用免疫系统来清除病理性蛋白质聚集体。临床试验表明，这些治疗似乎可以减少聚集物，但未能阻止疾病进展。有人认为，神经元损伤发生的时间早于蛋白质聚集体的出现，因此聚集体的清除可能无法逆转神经元损伤。这可能部分解释了聚集物清除治疗策略的失败。但聚集物清除后，应该还有其他因素导致病情持续恶化。中枢神经系统和外周免疫反应失调成为一个主要影响因素。

近年来，越来越多的证据表明，炎症不仅在促进神经退行性疾病进展中发挥着至关重要的作用，而且是神经退行性疾病发生的重要引发因素。例如，在患者大脑中炎症出现时间比蛋白质聚集出现得更早；持续的STING信号激活足以在小鼠模型中诱导PD病理变化。然而，临床试验中抗炎治疗未能有效延缓疾病进展。正如我们上面所讨论的，这可能反映了炎症信号在神经退行性病变中的复杂作用。大多数参与神经退行性变的炎症信号都同时具备有益和有害的双面作用。此外，促炎信号通路对于炎症的正确消退也很重要。在疾病发生的一个阶段发挥有益作用的信号在另一个阶段可能是有害的。这些数据表明，深入的分析每个信号通路干预的时机、细胞特异性以及靶分子的选择，以减少有害作用，同时保持其有益作用，这对于成功使用炎症靶向治疗至关重要。许多专门针对不同炎症信号通路的疗法正在进行临床试验，可能在未来为神经退行性疾病患者提供有效的治疗方法。更加全面地了解炎症参与神经退行性疾病发病的潜在细胞和分子机制对于成功靶向炎症信号来治疗神经退行性疾病至关重要。

陕西师范大学张伟锋副教授和空军军医大学肖丹博士为该论文共同第一作者，夏海滨教授为通讯作者。本研究获得了国家自然科学基金、陕西省自然科学基础研究计划项目的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01486-5