近日，来自复旦大学上海医学院华山医院的万延民、张文宏团队发表的最新论文，发现了一个“出乎意料”的现象：和普通成年人群相比，男同性恋者体内具有更高水平的抗正痘病毒中和抗体水平。该发现似乎与我国猴痘疫情之下，感染病例主要集中在男男性行为（MSM）人群的特点相悖。这些预先存在在人体内的抗体和猴痘病毒易感性之间，究竟存在着怎样的关联呢？
https://doi.org/10.1186/s12916-023-02872-06月2日-30日，中国内地（不含港澳台）新增报告106例猴痘病例，波及广东、北京、江苏等6省市。国内猴痘病例破百，存在本土续发疫情风险，中国疾控预防控制中心于7月26日发布了最新版的《猴痘防控方案》，包括要求密接者做好21天的自我健康监测等。与此同时，全球的猴痘疫情形势也不容乐观。截至7月24日，世界卫生组织累计收到88,600例猴痘确诊和1087例疑似的病例报告，包括152例死亡。最初，猴痘为中非和西非的地方病；但自2022年5月以来，却在没有猴痘传播记录的国家“意外”出现，迅速引起了全球的重视。
猴痘是一种病毒性人畜共患病，由猴痘病毒（MPXV）引起。MPXV是一种双链DNA病毒，属于正痘病毒属。该病毒于1958年在一只被用作实验研究的猴子身上被首次发现，且会引起类似水痘或梅毒的疱疹，而被称为“猴痘”。猴痘的潜伏期通常为6-13天。感染后大致可以分为两个阶段：0-5天，会出现发热、剧烈头痛、淋巴结肿大、身体部位酸痛等情况；随后在脸、手掌和脚掌上以及躯干部位出现皮疹，皮疹的变化是从斑丘疹演变为小水疱和脓疱，大约10天左右便会结痂。目前尚无特效性的治疗方式，但猴痘一般是自限性的，症状通常在14至21天内自发缓解。然而，据科学家们的监测，本轮爆发的猴痘疫情共有三个不寻常之处：1、当前猴痘疫情的传播速度比以往任何时候都快。之前的观察发现，MPXV在人类中传播能力很弱；但本次疫情的传播速度却是惊人的，仅半年多的时间就已报告超过82,000例确诊和65例死亡，横跨110个国家和地区。2、更多地表现出典型的性传播感染症状。此前报告的MPXV感染后，主要临床表现为发烧、皮疹和淋巴结肿大。然而，当前疫情中的病例中多发尿道炎、直肠疼痛和尿潴留等性传播感染症状。3、与男男性行为者之间的性接触存在联系。据WHO公布的数据，近期的全部确诊病例中96.3%为男性；其中，在确认性取向的人群里，有84.1%的为MSM。全球猴痘疫情的死灰复燃，让科学家不得不思考“MPXV人际传播突然增加”背后的原因。有研究学者提出了多种假设，包括：病毒基因进化、超级传播者的存在，以及抗天花免疫力下降。由于同属正痘病毒属，天花疫苗诱导的抗体可以针对所有正痘病毒产生交叉保护。多项观察性研究证明，接种天花疫苗对预防猴痘的效果约为85%。但在1980年天花感染被彻底根除后，世界范围内终止了常规天花疫苗的接种，人群中抗天花中和抗体数量降低，抗正痘免疫力的降低，成为本次猴痘疫情大爆发的可能原因之一。
当然，接种天花疫苗并非是抗正痘病毒免疫力的唯一来源。一项针对来自刚果民主共和国的大量医护人员的血清学调查显示，在未接种疫苗或者未感染的人群中，也检测到了针对MPXV的中和抗体。针对我国的猴痘疫情，研究者对比了MSM群体和普通人群中，血液里抗MPXV和抗痘苗的中和抗体水平，以及1981年前后出生的参与者（中国天花疫苗接种的暂停时间）的抗体水平差异，来探究抗病毒抗体反应和性传播感染之间的联系。研究者从中国湖北省疾控中心收集到326名MSM和295名普通参与者。并根据1981年天花疫苗接种的结束时间，将参与者分为两个年龄组，≤41岁组（1981年后出生）和>41岁组（1981年前出生）。对比不同的年龄组发现，在普通对照组中，41岁以上参与者的抗天花全病毒裂解物的结合IgG反应显著高于≤41岁组，这也与我国的真实情况一致。由于大部分MSM参与者的年龄小于41岁，即未接种过天花疫苗，这部分人群的抗痘苗结合IgG反应与同龄对照组没有差异。
不过，有意思的是，两组人群中均检测到了针对MPXV病毒的H3、A29、A35、E8、B6和M1蛋白的结合抗体。对比来说，接种过天花疫苗的>41岁的普通男性体内MPXV的H3, A29和B6的结合抗体阳性率明显高于≤41岁组。与之类似，在MSM群体中，> 41岁参与者体内的MPXV病毒A35和E8蛋白的结合抗体也明显高 ≤41岁的。换言之，天花疫苗的接种为人群提供了对猴痘病毒的部分抗体，起到一定的保护作用。考虑到大部分MSM群体集中在天花疫苗接种停止后出生，研究者进一步对比了年龄匹配的MSM和普通人群。结果发现，后者体内MPXV的H3、A35、A29、E8和M1蛋白的抗体反应阳性率显著高于前者，即对照组中抗MPXV抗体反应明显高于MSM。但值得注意的是，MSM群体内抗MPXV B6蛋白的结合抗体反应高于普通群体。2、采用病毒蚀斑减少中和试验测量对抗痘苗的中和抗体反应结果正如上述文章提及的那样，天花疫苗能够对MPXV产生明显的保护作用。于是，研究者测量了参与者体内抗痘苗中和抗体的水平，推测这些抗体或能提供针对痘病毒的交叉反应中和反应。结果表明，对比不同的年龄组，接种过天花疫苗的41岁以上参与者体内抗痘苗中和反应自然也更高。研究者分析认为，41岁以上个体中观察到的抗MPXV和抗痘苗抗体，一部分可归因于天花疫苗接种。但与之不同的是，1981年后出生的参与者体内检测到的抗痘苗抗体，则与之前接触的正痘病毒无关。
然而，令人出乎意料的是，与同龄普通男性相比，MSM体内的抗痘苗中和反应竟然更高。但在未感染和已确诊性传播感染的MSM中，检测到的结合抗体和中和抗体阳性率相当，可见MSM群体内较高水平的抗痘苗病毒中和抗体反应与性传播感染无关。
综上所述：无论是否接种过天花疫苗，在MSM和普通成年人中均检测到抗猴痘病毒和抗痘苗抗体。尤其是在未接种天花疫苗的MSM队列中，观察到比同龄普通群体更高水平的抗痘苗中和抗体反应。研究者认为，MSM群体中的抗痘苗中和抗体反应水平显著高于同龄组，可能原因是共生微生物抗原或其他人类病原体诱发了交叉反应抗体，而并非由性传播感染引起。即使疫苗接种后给人群提供了对猴痘病毒的保护作用，但真实情况是，预先存在的交叉反应抗体可能无法阻断亲密接触下MPXV的“高效传播”，导致猴痘疫情的爆发。不过，研究者也强调，本研究存在一定局限性。想要探明这些预先存在的抗体和猴痘病毒易感性之间的关系，还需要更深入的研究。
[1]Feng, Y., Zhang, Y., Liu, S. et al. Unexpectedly higher levels of anti-orthopoxvirus neutralizing antibodies are observed among gay men than general adult population. BMC Med 21, 183 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02872-0[2]Priyamvada L, Carson WC, Ortega E, Navarra T, Tran S, Smith TG, Pukuta E, Muyamuna E, Kabamba J, Nguete BU, Likafi T, Kokola G, Lushima RS, Tamfum JM, Okitolonda EW, Kaba DK, Monroe BP, McCollum AM, Petersen BW, Satheshkumar PS, Townsend MB. Serological responses to the MVA-based JYNNEOS monkeypox vaccine in a cohort of participants from the Democratic Republic of Congo. Vaccine. 2022 Nov 28;40(50):7321-7327. doi: 10.1016/j.vaccine.2022.10.078. Epub 2022 Nov 4. PMID: 36344361; PMCID: PMC9635871.
