里程碑式突破：可根治两种遗传血液病的CRISPR疗法在英国获批临床应用
很多先天性的基因缺陷疾病都是很难或者无法治愈的，因为致病的源头在患者还是一个受精卵的时候，基因缺陷就已经存在了，除了条件非常苛刻的骨髓移植以外，人类的医疗技术对此无能为力，只能尽力缓解症状。而当十多年前划时代的基因编辑工具CRISPR出现后，科学家就一直期待能够使用它来完全治愈这些绝症，最近一项新的基因疗法CASGEVY终于获得了英国药品和保健产品管理局(MHRA)的批准，开始投入临床应用。
图源：Ernesto del Aguila III, NHGRI
镰状红血球贫血症和地中海贫血β都是发病率很高的遗传性疾病，它们都是由于基因缺陷造成血红蛋白异常。血红蛋白是由四条珠蛋白链组成的，珠蛋白链根据其结构的不同有α、β、γ、δ等不同类型。每种类型的珠蛋白都由其对应的基因合成。正常成人含量最多的血红蛋白是HbA，由两条α链和两条β链组成，它占到血红蛋白总量的95%以上。
镰刀型红血球疾病的患者体内，β珠蛋白链被镰刀型血红蛋白(Hb S)替代，会导致很多血红细胞不再是通常的圆形且有弹性，而是像镰刀形或新月形，同时变得僵硬、黏稠，可能减缓或阻断血流，很容易在血管中形成堵塞，造成各种严重的症状，如贫血、中风和不定时的剧烈疼痛。
图源：Eye Of Science/SPL
而地中海贫血β则是第11号染色体上的HBB基因发生突变。不正常的细胞会造成β珠蛋白链缺乏，导致生成的红血球容易被破坏，形成慢性溶血贫血，带来骨骼疾病、脾脏肿大、黄疸等症状。罹患这两种遗传性血液病的患者一般只能靠药物和定期输血缓解症状，效果不确定且伴随终生。
为了能够治愈这种遗传性疾病，CRISPR的发明人之一、2020年诺贝尔化学奖获得者Emmanuelle Charpentier参与创立的瑞士公司CRISPR Therapeutics和美国的生物技术公司Vertex Pharmaceuticals共同开发了一种基于CRISPR技术的生物疗法Casgevy。
诺奖得主Emmanuelle Charpentier
图源：TOBIAS SCHWARZ / AFP
新生儿在六周内，体内红细胞主要以血红蛋白F为主，它由两个α珠蛋白链、两个γ珠蛋白链组成。六周后，基因BCL11A会关闭γ珠蛋白链的表达，之后会由β珠蛋白链参与组成红细胞。
而镰状红血球贫血症和地中海贫血β的发病都与β珠蛋白链的不正常产生有关，因此Casgevy疗法的原理是从患有这两种疾病的人的骨髓中提取造血干细胞，使用CRISPR工具靶向基因BCL11A，将其关闭，然后回输患者体内，重新开始产生γ珠蛋白链，由它来与α珠蛋白链组成新的红细胞，以取代那些有问题的红细胞。最重要的是，这种经过处理的造血干细胞将在患者的骨髓中长期存在，稳定的制造血红蛋白F，镰状红血球贫血症和地中海贫血β有望被彻底治愈。
在Casgevy疗法测试阶段，科学家对45名镰状细胞病受试者中的29名进行了足够长时间的跟踪，在治疗后的至少一年时间里，其中28人的衰弱性疼痛完全消失或者大幅度减弱。
而对需要长期输血的地中海贫血β的试验中，54名受试者中42人参与了足够长的时间，治疗结束后，39人至少一年内不再需要输血，其余三人的输血需求减少了70%以上。
英国牛津大学遗传学家Kay Davies表示，这是一个具有里程碑意义的进展，为未来CRISPR疗法的进一步应用打开了大门。
在测试中很多受试者曾出现副作用反应，包括恶心、疲惫、发烧等，但是并没有太严重。而科学家真正的担心在于，CRISPR有时会进行意想不到的基因修饰，并产生未知的副作用。伦敦帝国理工学院的遗传学家David Rueda认为有必要对这些被修改的干细胞进行全基因组测序，以确定是否有其他基因被无意中修改掉。
美国食品和药物管理局正在考虑批准Casgevy，其通用名称为exa-cel。欧洲药品管理局也在审查这种新方法。当然，由于目前这种疗法是高度定制化的，科学家必须一对一的为每个患者调整其自身细胞，这种调整需要高度专业化的实验室才能做到，而目前只有两个实验室能完成这项工作，因此治疗费用极其昂贵，达到两百万美元。监管机构和开发公司都希望尽快与保险机构进行谈判将其纳入医疗保险，同时推动更大规模的应用来大幅度降低患者的医疗费用。
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