Nature报道CRISPR 2.0：新一波基因编辑即将进入临床试验；1.0：刚刚获批上市

2023-12-07 22:12

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：基因编辑；临床应用；Nature

CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）是一种革命性的基因编辑技术。它允许科学家以前所未有的精确度修改DNA序列。CRISPR系统通常与Cas9（或其他变体）蛋白结合使用，这种蛋白能够“剪切”DNA的特定位置，从而实现添加、删除或替换基因序列。

2023年11月16日，英国在全球第一个批准了CRISPR疗法（名为exagamglogene autotemcel, exa-cel）上市，用于治疗两种遗传性血液疾病，包括镰状细胞病【1】。

2023年12月8日，美国FDA将以优先审批的形式评审exa-cel。

Nature：CRISPR基因编辑疗法大考，将于本周接受首次FDA审核

exa-cel的上市标志着基因编辑技术在医学领域的重大突破。

然而，尽管现有的CRISPR-Cas9疗法在治疗某些疾病方面显示出潜力，它们在编辑精度和多功能性方面仍有限。

开发更高效、更精确的基因编辑工具成为临床科研的迫切需求。

2023年12月7日，Nature杂志总结了目前正在临床开展的更更加高效的CRISPR基因编辑疗法（2.0）【2】。

1，基础编辑（Base Editing）

2016年4月20日，Broad研究所刘如谦（David R. Liu）博士等人在 Nature 发表论文，首次可以通过可靠、可预测的方法，实现对改变活细胞基因组中的单个碱基进行修改。

2017年10月25日，刘如谦等人进一步升级，开发出了单碱基编辑器（Base Editor），将Cas9和APOBEC（胞嘧啶脱氨酶）整合，能够在不造成DNA双链断裂的情况下，将A-T碱基对转换为G-C碱基对，实现对基因组点突变的定点矫正修复。

目前刘如谦博士创立的Beam Therapeutics已在进行1期临床试验。

碱基编辑是一种CRISPR/Cas9衍生技术，允许科学家在不产生DNA双链断裂的情况下，直接在基因组上进行精确的单核苷酸改变。

这种方法通过结合Cas9酶的一种变体（通常是Cas9镍酶）和一种脱氨酶，实现了这种精确的编辑。脱氨酶可以将DNA中的一个碱基转变为另一个碱基，例如，将腺嘌呤（A）转换为鸟嘌呤（G），或者将胞嘧啶（C）转换为胸腺嘧啶（T）。

2021年6月26日，新英格兰医学杂志（NJEM）发表英国伦敦大学学院Gillmore教授的研究论文“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis”。

结果展示，由美国Intellia Therapeutics公司和美国Regeneron（再生元）联合研发的CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001，在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）患者的1期临床试验中取得非常令人振奋的结果；这也是首个人体CRISPR基因编辑安全性和效果的临床试验。

【里程碑】首个针对患者CRISPR基因编辑研究发表于NEJM，诺奖得主研发

将基因编辑技术与CAR T技术结合，更是获得巨大的成功。

NEJM丨首次应用CRISPR技术改造CAR T细胞治疗复发性癌症获得成功，且不会伤害健康细胞

2，先导编辑（Prime Editing）

2019年10月21日，单碱基编辑技术开创者，刘如谦博士在Nature杂志发表题为：Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA 的研究论文。

该研究开发了一种全新的精准基因编辑工具--先导编辑（Prime Editor），无需依赖DNA模板便可有效实现所有12种单碱基的自由转换，而且还能有效实现多碱基的精准插入与删除（最多插入44个碱基，或删除80个碱基）。

Nature 杂志评论这一技术是“超精确的新型基因编辑工具”， Science 杂志评论它是“超越CRISPR”的重大突破；哈佛大学教授，CRISPR先驱乔治·丘奇（George Church）盛赞这一成果：“朝着正确方向迈出的一大步”。

基于这一新型的基因编辑技术，由刘如谦博士的团队于2019年开发，并成立了生物制药公司Prime Medicine。

这项技术被视为一种比传统的CRISPR/Cas9系统更精确和灵活的基因编辑方法。主编辑技术的核心是结合了改良的Cas9酶（Cas9镍酶）和反转录酶（RT），以及一个特制的引导RNA（pegRNA）。这个系统能够在不引起DNA双链断裂的情况下实现核苷酸的转换、插入和删除。

3，表观基因组编辑（Epigenome editing）

是一种基因编辑技术，它可以在不改变DNA序列的情况下调控基因表达。这种技术通过修改DNA上的表观遗传标记（例如DNA甲基化和组蛋白修饰）来实现，从而影响基因的活性和表达。

Epigenome editing 目前在多种疾病的前临床模型中显示出潜力，包括糖尿病、肥胖症、急性肾病、慢性疼痛、色素性视网膜炎以及像肌肉萎缩症和Dravet综合征等罕见疾病。

近年来，epigenome editing 技术的发展取得了重要进展。例如，Epic Bio公司展示了他们在表观遗传激活剂组合方面的新研究，这些激活剂显示出协同活性，比单独使用时更能增强基因表达。Epic公司利用机器学习预测对基因表达影响最大的组合，这将有助于设计具有更强活性的多重表观遗传编辑构造体。Epic Bio的另一个研究项目EPI-321是一个有前途的CRISPR表观基因组工程治疗方法，用于治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。

编者按：

CRISPR技术的快速发展为基因治疗领域带来了前所未有的机遇和挑战。新一代CRISPR系统的出现，不仅增强了基因编辑的精确性和灵活性，也扩展了其治疗范围，使得更多复杂遗传性疾病的治疗成为可能。

表观基因组编辑技术的发展也揭示了一种不改变DNA序列而调控基因表达的新方法，为更多疾病开辟了新途径。

随着这些技术的临床应用不断丰富，我们有理由期待基因编辑技术将在未来的医学领域发挥更加重要的作用。

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参考文献：

【1】 https://www.nature.com/articles/d41586-023-03590-6

【2】 https://www.nature.com/articles/d41586-023-03797-7

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