“神药”二甲双胍又添新作用！Nature子刊：二甲双胍还能抗焦虑，以后感觉到压力来一片？

二甲双胍（Metformin）是治疗II型糖尿病的一线药物，可通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降糖作用。

早在1957年，二甲双胍便被正式运用于临床治疗糖尿病；在我国也有着超30年的临床运用经验。全球范围内，约有1.5亿人在服用二甲双胍，可谓是目前应用最广泛的口服降糖药之一。

几乎每个月，二甲双胍就会被发现“可能的新作用”（不信？可以在梅斯医学公众号内检索“二甲双胍”）。因此，医学界的人戏称，“二甲双胍已经不是药了，而是开启宇宙新纪元的钥匙”！

图源：网络

“神药”的药效自然来自其作用机制，最近更新的《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》中提到，二甲双胍作用的分子机制可能是与通过作用于PEN2，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），改善肌肉、脂肪及肝脏的能量代谢有关。AMPK是一种重要的细胞能量传感器，对保持细胞营养稳定性至关重要，在治疗糖尿病和癌症等疾病上发挥着重要作用。

近日，来自中国科学院上海药物研究所的研究团队遵循着上述作用机制，发现了二甲双胍又一新疗效——抗焦虑！

这篇发表在Molecular Psychiatry上的研究，揭示了二甲双胍抗焦虑作用的神经机制，依赖于脑内AMPK的激活，凸显了这种主要的抗糖尿病药物作为焦虑症治疗药物的潜力。

https://doi.org/10.1038/s41380-023-02283-w

恐惧和焦虑是对将要到来威胁的适应性防御反应；但在威胁条件下预期反应变得过度或异常，便会导致焦虑症的发生。焦虑症的典型表现是过度焦虑、回避行为以及社会/职业功能受损，甚至会导致严重的残疾。作为最常见的精神健康问题之一，有超过20%的人在一生中受到过焦虑症的困扰。

但一个有趣的现象是，使用二甲双胍治疗2型糖尿病的患者表现出较低的焦虑症发病率。同时，已有动物模型揭示，二甲双胍具有治疗神经退行性疾病的潜力；还可以减轻多种类焦虑样行为，比如脑缺血、胰岛素抵抗和尼古丁戒断等。

那么，二甲双胍是否具有治疗焦虑症的潜力？背后存在着怎样的机制呢？

为了阐明二甲双胍的抗焦虑作用的电路机制，研究者构建了焦虑症小鼠模型，并针对两个边缘脑区——内侧前额叶皮层（mPFC）和腹侧海马体（vHPC）。

果然，研究者发现，与健康对照组小鼠相比，焦虑症组小鼠mPFC中的磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）水平显著降低，而vHPC中没有明显的区别。该发现与先前的研究一致，AMPK在焦虑中起到重要作用，即诱发焦虑的因素会导致AMPK磷酸化的减少，从而增加小鼠的焦虑样行为。

小鼠实验方案以及两边缘脑区的AMPK情况

然而，在二甲双胍的急性（腹腔注射，250mg/kg）和慢性（灌胃给药，250mg/kg）给药之后，研究者观察到，二甲双胍能够穿过血-脑屏障，抵达包含mPFC和vHPC在内的大脑区域。在使用二甲双胍的2周后，焦虑症小鼠mPFC中的p-AMPK升高到与对照组持平。

进一步的标准化行为测试显示，二甲双胍能有效缓解小鼠的焦虑行为。具体来说，在高架十字迷宫中，小鼠进入开放臂的时间延长，同时进入的次数也有所增加；在社会互动测试中，小鼠会在互动区停留更多的时间，而减少了在角落停留的时间。

上述发现表明，二甲双胍的使用能提高mPFC中的p-AMPK水平，从而发挥出其抗焦虑的作用。研究者还进一步设计了小鼠实验，证明了二甲双胍的抗焦虑作用是由mPFC AMPK介导的。

二甲双胍的使用升高了AMPK，从而发挥了抗焦虑作用

当然，研究开展到这儿，整条链路也算比较清晰了。但研究者并未止步于此，他们对脑切片中mPFC锥体神经元进行了全细胞膜片钳记录，来探究背后的潜在回路以及mPFC中突触传递。

结果表明，在焦虑症小鼠模型中，自发性抑制性突触后电流（sIPSC）频率明显下降，但自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）的振幅和频率几乎没有变化；服用二甲双胍的2周后，小鼠的sIPSCs的频率却大大增加，sEPSC频率呈轻微下降趋势。

换言之，二甲双胍的治疗纠正了焦虑症小鼠mPFC锥体神经元sIPSC频率的降低，即药物治疗修复了压力引起的锥体神经元抑制性输入损伤。

二甲双胍治疗对脑神经回路的影响

GABA能中间神经元，约占mPFC的20%，在mPFC的抑制性传导中起到了关键作用。深入调查显示，在焦虑症小鼠中，mPFC中GABA能中间神经元的动作电位（APs）发射受到了明显的影响；但二甲双胍的治疗，成功改善了焦虑症小鼠的GABA能中间神经元的AP发射下调。

同时，在GABA能神经元特异性AMPK基因敲除后的小鼠，自发焦虑样行为有所增加，甚至消除了二甲双胍的抗焦虑作用。也就是说，GABA能中间神经元中的AMPK在二甲双胍的抗焦虑作用中担任着关键角色。

到这儿，二甲双胍的具体作用机制就十分明确了：二甲双胍调节了mPFC中GABA能中间神经元中的AMPK，从而缓解了压力引起的焦虑样行为。

整个药物作用机制

在过去的十年里，近一半的焦虑症患者对各种一线药物的反应不足，推动着科学家们去探索更有效的新病理靶点和治疗方法。于是，他们将目光投向了兼顾有效性、安全性和可负担性的“神药”二甲双胍。

在本研究中，研究者发现：AMPK功能障碍会导致mPFC的GABA能传播受损，进而诱发类似焦虑的行为；而二甲双胍或其他药理激动剂能够使AMPK再次活化，恢复脑内的抑制性传播，发挥抗焦虑的作用。

二甲双胍啊二甲双胍，你还有多少惊喜是我们不知道的？

即使距二甲双胍首次合成已过去了101年，但科学家仍无法完全阐明其发挥治疗作用的各种领域以及潜在机制，也期待二甲双胍能给我们带来更多的惊喜！

   

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