1篇Science和1篇Nature子刊揭示哺乳动物的寿命与DNA甲基化密切相关

在两项新的研究中，来自包括美国加州大学洛杉矶分校在内的哺乳动物甲基化联盟（Mammalian Methylation Consortium）的研究人员详细介绍了人类和其他哺乳动物在历史上共有的DNA变化，并且这些变化与寿命和其他许多性状有关。这两项研究着重关注一种称为胞嘧啶甲基化（cytosine methylation）的DNA甲基化，其中第一项研究发表在2023年8月11日的Science期刊上，论文标题为“DNA methylation networks underlying mammalian traits”，第二项研究于2023年8月10日在线发表在Nature Aging期刊上，论文标题为“Universal DNA methylation age across mammalian tissues”。

作为这两篇论文的通讯作者，加州大学洛杉矶分校的Steve Horvath博士说，“我们发现哺乳动物的寿命与 DNA 分子的化学修饰密切相关，这种化学修饰被称为表观遗传学，更准确地说，是甲基化。从本质上讲，寿命较长的哺乳动物的DNA甲基化景观更为明显，而寿命较短的哺乳动物的DNA甲基化模式则更为柔和和平坦。”

加州大学洛杉矶分校生物化学、计算机科学和计算医学教授Jason Ernst说，“我们设计的测量哺乳动物DNA甲基化水平的技术，加上来自众多研究人员的组织样本贡献，产生了一个非常独特的数据集，在用先进的计算和统计工具对该数据集进行分析后，揭示了对哺乳动物DNA甲基化、寿命、衰老和其他生物过程之间关系的更深入理解。”

DNA 甲基化是细胞控制基因表达---开启或关闭基因---的一种机制。在这两项新的研究中，这些作者重点研究了不同物种在 DNA 序列大致相同的位置上的 DNA 甲基化差异。

为了研究DNA甲基化的影响，这些作者收集并分析了来自348个哺乳动物物种的15000多个动物组织样本的甲基化数据。他们发现，甲基化谱的变化与进化过程中遗传的变化密切相关，这表明基因组和表观基因组的进化相互交织，影响着不同哺乳动物物种的生物特征和性状。

第一项研究的主要发现：

（1）DNA甲基化，正如它留下的表观遗传“印记”所证明的那样，与哺乳动物物种的最长寿命有很大的相关性。Horvath 把 DNA 分子上的甲基化谱看成是有波峰和波谷的地形，他评论说，寿命长的哺乳动物物种有明显的波峰和波谷，这是在较长的妊娠期和发育期形成的。相比之下，寿命短的哺乳动物物种妊娠期短、发育快，因此细胞中的甲基化景观较平坦，不那么清晰。

（2）正如某些基因和转录因子的参与所表明的那样，哺乳动物物种的最长寿命与特定的发育过程有关。

（3）甲基化水平与最长寿命相关的胞嘧啶不同于随实际年龄（chronological age）变化而变化的胞嘧啶，这表明与哺乳动物物种平均寿命相关的分子途径不同于决定哺乳动物物种最长寿命的分子途径。

（4）进化不仅作用于基因水平，也作用于表观遗传水平。这些作者说，“我们的研究结果表明，DNA甲基化受到进化压力和选择的影响。”

在第二项新的研究中，这些作者利用这个数据集的一个子集研究了 185 种哺乳动物物种的甲基化谱。他们确定了这些哺乳动物的甲基化水平随着年龄的增长而发生的变化，开发出了一种“通用泛哺乳动物时钟（universal pan-mammalian clock）”，这是一种可以准确估计所有哺乳动物物种年龄的数学公式。

Horvath和加州大学洛杉矶分校的一个研究团队于2011年提出了利用人类唾液样本测量年龄的表观遗传时钟概念。两年后，Horvath 证实胞嘧啶甲基化能够构建一种数学模型，用于估计所有人体组织的年龄。第二项新的研究描述了通用泛哺乳动物时钟，证实一种数学公式就能准确估计不同哺乳动物组织和物种的年龄。

第二项研究的发现包括：

（1）从寿命短的小鼠和大鼠到寿命长的人类、蝙蝠和鲸鱼，通用泛哺乳动物时钟在不同寿命的哺乳动物物种中都能保持高精确度。

（2）通用泛哺乳动物时钟可以预测人类和小鼠的死亡风险，这表明它们对临床前研究很有价值。因此，根据通用泛哺乳动物时钟逆转小鼠表观遗传年龄的干预措施可能也适用于人类。

通用时钟的精度与哺乳动物物的种寿命无关。图片来自Nature Aging, 2023, doi:10.1038/s43587-023-00462-6。

（3）它确定了细胞遗传物质中甲基化会随着年龄的增长而增加或减少的特定区域。

（4）它发现发育基因在表观遗传时钟的运作中发挥着作用。

（5）它将发育途径与时间衰老效应和组织退化联系起来。这驳斥了人们长期以来的看法，即衰老完全是由随时间累积的随机细胞损伤驱动的。相反，衰老的表观遗传方面遵循着预先确定的“程序”。

（6）通用泛哺乳动物时钟的发现提供了令人信服的证据，表明衰老过程在进化过程中是保守的---随着时间的推移保持一致性，并且与所有哺乳动物物种的发育过程密切相关。