易胖体质是因为“胖菌”？Nature Medicine最新研究揭示肠道微生物SNP与宿主BMI的关系

都说瘦子吃什么都不会胖，而胖子喝口水的能长两斤。关于长胖的原因，除了一直以来的“个人肥胖基因论”，近年来“瘦子菌”论也逐渐成熟，成为研究热点。即瘦子之所以瘦是因为他们体内的肠道微生物的种类与胖子的肠道菌群有所不同。以往的很多研究都聚焦在肥胖人群中肠道菌群的种类和丰度，很少有研究关注肠道微生物的基因与宿主肥胖的关系。

最近，Liron Zahavi等人在Nature Medicine发表了一篇题为Bacterial SNPs in the human gut microbiome associate with host BMI的文章则揭示了这一关联，表明了肠道微生物组中细菌的单核苷酸多态性(SNP)与宿主的体重指数(BMI)之间的相关性。

单核苷酸多态性(SNP)主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。全基因组关联研究（GWAS）是指通过扫描参与者基因组中数百万个单核苷酸多态性（SNPs），以寻找与疾病风险或其他性状相关的变异。这里则是将GWAS应用于人体微生物的基因变异与人体疾病的关联。

这项研究从7190个健康个体的队列中收集并获得了肠道宏基因组样本，使用全基因组关联研究（GWAS），进行SNP检测，随后将细菌SNP与宿主表型进行系统性地关联分析。

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在用MWAS框架测试的12，686，191个细菌SNP与宿主BMI的相关性中，对于每个SNP，创建了一个线性回归模型，以主要等位基因频率作为自变量，BMI作为因变量。使用模型中估计的SNP的P值计算了每个SNP-BMI对之间关联的统计显著性。结果发现了1358个与宿主BMI相关的细菌SNP。通过聚类过程，最终得到了40个与BMI 显著相关的独立SNP。

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进一步将MWAS结果与宿主BMI相关的物种的相对丰度进行了比较。结果发现，44 %的物种具有与BMI相关的SNP，而与物种本身的相对丰度无关。与BMI相关的SNP中，52 %存在于在相对丰度上与BMI不相关的物种中。因此，SNP水平分析确定了在更高的分辨率水平上存在的关联，而这些关联往往不存在于物种的相对丰度上。

为了进一步评估该结果的稳健性和普遍性，研究者在来自荷兰的8,204名个体的样本中测试了上述关联的可重复性。测试了所有的40个SNP，40个关联中有17个在地理和技术上独立的队列中重复。为了检验这些结果的统计显著性，对随机选取的40个SNP进行了检验，并重复了1000次。由于具有不同的年龄、性别和BMI分布以及不同的遗传和环境背景，因此，研究发现的关联并不是随机的和显著重复的。

为了研究SNP与BMI关联的机制并考虑额外的混杂因素，还对这40个SNP进行了额外的MWAS分析。在回归分析中加入了饮食、药物和运动协变量，并检验模型中的SNP的 P值是否仍然通过显著性阈值。最后得出结论，饮食和运动可能混淆了SNP-BMI的两个关联，可能独立影响细菌遗传学和宿主肥胖状况。因此大多数SNP和BMI的相关性不能用饮食、运动或药物来解释。

进一步对这40个SNP进行基因组注释，有一半存在于6个被标注为Faecalibacterium prausnitzii的物种和3个被标注为其他Faecalibacterium物种的物种中。普拉梭菌与多种宿主健康状况有关。它的丰度与宿主肥胖呈负相关，并且在孟德尔随机分析中，它被证明与躯干脂肪量减少具有因果作用。与 BMI 关联最显著的SNP是Faecalibacter prausnitzii_G (Rep_3066) 基因组中的一个非同义多态性，位于疑似编码黄素氧还蛋白（一种氧化还原活性蛋白）的预测基因内，通过进行功能富集分析，发现该区域中与BMI相关的SNPs富含预测编码能量生产和转换功能的基因。

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此外，在通过聚类过程的40个SNP中，有18个与基因组中任何其他与BMI相关的SNP都不相关的单态关联，这些SNP更可能直接影响宿主-细菌相互作用的功能差异。其中一个SNP位于Bilophila wadsworthia的基因组中，而B . wadsworthia会在高脂饮食小鼠的菌群中扩增。并且在B.wadsworthia基因组中发现的BMI相关SNP位于编码UDP-4-amino-4-deoxy-l-arabinose-oxoglutarate转氨酶的基因中，该酶修饰附着在脂质A上的阿拉伯糖。

综上所述，该研究发现的遗传变异可能与宿主饮食相互作用，并影响细菌表达的LPS水平或毒性，从而可能导致宿主体重增加。

参考文献：10.1038/s41591-023-02599-8