Nature | 重大进展！揭示铁小体是艰难梭菌成功感染宿主所必需的

艰难梭菌（Clostridioides difficile）是医院感染的主要病因，可导致腹泻和结肠炎。艰难梭菌体内的铁储存“球体”可能为开发对抗这种病原菌的抗菌药物提供新的靶标。

在一项新的研究中，来自美国范德堡大学的研究人员发现艰难梭菌会产生这种称为铁小体（ferrosome）的铁储存球体，而且这些膜包围的结构对动物模型中的艰难梭菌感染非常重要。相关研究结果于2023年11月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Clostridioides difficile ferrosome organelles combat nutritional immunity”。

长期以来，人们一直认为细菌不像真核细胞那样含有细胞器，比如细胞核、线粒体和其他特殊结构，但这一生物学观点似乎并不正确。

论文共同通讯作者、范德堡大学病理学教授Eric Skaar 博士说，“细菌确实以一种类似于真核细胞的方式将生化过程分隔开来，这一新兴观点确实颠覆了微生物学领域。”

Skaar、作为论文共同通讯作者的范德堡大学细胞与发育生物学助理教授Qiangjun Zhou博士及其同事们对几年前报道的一些环境细菌产生含铁铁小体的发现很感兴趣。他们知道这些细菌中的基因在艰难梭菌和其他厌氧细菌中是保守的，于是他们开始确定艰难梭菌是否会产生铁小体来调控它对铁的需求。

像所有生物一样，艰难梭菌需要铁来生存和生长。Skaar和他的团队一直专注于研究像艰难梭菌这样的病原菌是如何获得铁和其他金属的，目的是找到新的途径，这样就可能利用这些途径“饿死”病原菌，使其无法获得必需的营养物。

根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，艰难梭菌每年在美国造成约50万例感染和2.9万多例死亡，而治疗方案却很有限。服用抗生素会破坏肠道中的健康微生物，从而增加感染艰难梭菌的风险。Skaar说，治疗这一紧迫的公共卫生威胁需要新的策略。

为了寻找艰难梭菌体内的铁，这些作者首先利用了范德堡大学纳米科学与工程研究所的专业知识和资源。Skaar说，“在细胞这样的狭小空间中寻找元素积累的最佳方法是使用一种叫做STEM-EDS的方法，这种方法通常并不用于生物样本。我们很快就证实了这种细菌内的铁‘点（dot）’积累。”

论文共同第一作者Hualiang Pi博士和Rong Sun博士领导的研究表明，这些铁点代表了对艰难梭菌感染非常重要的细胞器。

Skaar团队发现铁小体的形成需要两个基因（fezA 和 fezB），这两个基因与环境细菌中的基因相似。他们利用缺失这两个基因的艰难梭菌，在动物模型中发现，艰难梭菌需要铁小体才能完全定殖并致病。

他们发现，在炎症性肠病（IBD）模型中，铁小体对艰难梭菌感染更为重要，这表明这些含铁结构有助于这种细菌对抗“营养免疫（nutritional immunity）”--宿主产生蛋白来结合铁并试图饿死这种病原菌的反应。

FezB在铁小体形成中的重要性。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06719-9。

Zhou团队使用低温电镜（cryo-EM）和低温电子断层扫描（cryo-tomography）显示，铁小体结构被一层膜包裹，因此被归类为细胞器。

Skaar 说，这些研究成果“确立了铁小体的形成以及参与铁小体形成的所有因子作为针对一种重要传染病的新型抗菌药物的潜在靶标”。

“每当我们发现参与宿主-病原体相互作用的新因子，并证明它们对感染很重要时，就会带来制造出前所未有的抗菌药物的全新机会。面对全球范围内不断上升的抗菌药耐药性，这一点尤为重要。”

在未来的研究中，这些作者计划探索铁小体是如何形成的，其他肠道病原菌是否会产生铁小体，以及这些结构是否可能作为铁的来源在肠道中共享。Skaar对研究细菌细胞器这一新兴领域也特别感兴趣。

他说，“我们认为，我们的研究罕见地展示了一种致病细菌中的细胞器。如今，我们想知道细菌中是否还有其他我们感兴趣的亚细胞区室，它们可能让我们了解这些细菌细胞是如何完成多种生理过程的。”

参考资料：

Hualiang Pi et al. Clostridioides difficile ferrosome organelles combat nutritional immunity. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06719-9.

Novel C. diff structures are required for infection, offer new therapeutic targets
https://phys.org/news/2023-11-diff-required-infection-therapeutic.html

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