Nature | 科学家成功揭示神经递质转运蛋白的精细化结构

神经元能通过一种称之为神经递质的化学信号来彼此交流沟通，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Mechanisms of neurotransmitter transport and drug inhibition in human VMAT2“的研究报告中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究利用结构生物学知识确定了囊泡单胺转运体2(VMAT 2，vesicular monoamine transporter 2)的结构，其是神经元通信的关键组成部分。

通过在不同状态下观察VMAT2，科学家们就能更好的理解其是如何发挥功能的，以及蛋白质的不同形状如何影响药物的结合，这或许是治疗诸如小儿多发性抽动症（Tourette syndrome）等多动症疾病（过度运动）的药物开发的关键信息。单胺类化合物包括多巴胺、血清素和肾上腺素，其在神经元交流沟通中扮演着关键角色，这些分子影响着大脑的工作方式，控制机体的情绪、睡眠、运动、呼吸、循环和多种其它功能；单胺类是由是神经元所释放的神经递质（信号分子），但在其被释放之前必须首先被包装成为囊泡结构。

当神经递质被从突触（化学信号从一个神经元传递到另一个神经元的连接处）释放之前，囊泡就是储存神经递质的细胞区室，我们可以将囊泡想象成为神经元细胞的货船，神经化学物质能被包裹在其中，并被带到其需要去的地方。VMATs就是这些囊泡膜上的蛋白质，其能将单胺类化学物移动到其中的空间，就像货船上的装载起重机一样。研究者Chia-Hsueh Lee解释道，VMATs是将这些单胺类神经递质包装到突触囊泡中所需要的转运蛋白；一旦VMAT利用单胺类填充了囊泡，“货船”就会向突触间隙（神经元之间的空间）所移动，并在那里释放化合物。

VMAT有两种类型，即VMAT1和VMAT2，VMAT1更加专业，其仅在神经内分泌细胞中存在，而VMAT2则在整个神经系统中都能被发现，且具有重要的临床意义。我们都知道VMAT2在生理学上非常重要，这种转运蛋白是用作治疗诸如舞蹈病和小儿多发性抽动症等多动症药理学相关药物的作用靶点。尽管其非常重要，但VMAT2的结构仍然难以捉摸，这或许就能促使研究人员调查其是如何发挥作用的。如今研究者Lee等人利用冷冻电镜技术获得了VMAT2与单胺血清素以及药物四苯喹嗪（tetrabenazine）和利血平（reserpine）结合的结构，四苯喹嗪和利血平两种药物能分别用来治疗舞蹈病和高血压。

科学家成功揭示神经递质转运蛋白的精细化结构。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06727-9

研究者Yaxin Dai表示，VMAT2是一种小型的膜蛋白，这或许就使其成为了低温电镜结构测定的一个非常具有挑战性的靶点。尽管研究人员所面临的困难重重，但他们使用了一些小技巧，最终捕获了VMAT2的多个结构，这或许就能使其梳理出蛋白质的结构并研究这些药物的确切工作原理。VMAT转运蛋白在运输底物时能采用多种构象（形状），这种模式被称之为交替进入运输，其中蛋白质要么向外，要么向内；为了在原子水平上完全获得机制性的理解，研究人员就需要捕获这种转运蛋白的多个构象结构。

研究人员还发现，这种动态机制就意味着药物有多重结合机会，这就证实了药物四苯喹嗪和利血平能结合两种不同的VMAT2构象。30或40年的药理学研究表明，这两种药物能以不同的方式来结合转运蛋白，但并没有人知道其在原子细节上是如何发挥作用的，而研究人员所发现的结构就很好地阐明了这两种药物能稳定转运蛋白的两种不同构象，从而阻断其活性表现。VMAT2与血清素结合的结构就能促使研究人员确定能与神经递质相互作用并驱动其转运的特定氨基酸，研究人员相信这是一种共同的机制，这种转运蛋白或能利用这一机制来参与到所有单胺化合物的作用中来。

尽管这项研究为理解单胺的转运提供了一定的帮助，但研究人员Lee等人还想继续深入理解其中的分子机制，比如，单胺类进入囊泡是质子向另一个方向运动而产生的。研究者Lee说道，我们识别出了对质子依赖过程很重要的氨基酸，但我们仍然并不知道质子驱动这种转运过程的分子机制，确定这一机制就是我们未来的研究方向，有助于研究人员更充分地理解这种转运蛋白的作用机制。

原始出处：

Shabareesh Pidathala,Shuyun Liao,Yaxin Dai, et al. Mechanisms of neurotransmitter transport and drug inhibition in human VMAT2, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06727-9