Nature | 重大进展！一种新发现的骨形成干细胞竟可导致颅缝早闭

颅缝早闭（craniosynostosis）是婴儿颅骨顶部过早融合的现象。在一项新的临床前研究中，来自美国威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现颅缝早闭的致病原因是一种以前未知的骨形成干细胞异常过剩。相关研究结果于2023年9月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A multi-stem cell basis for craniosynostosis and calvarial mineralization”。

颅缝早闭是由几种可能的基因突变之一引起的，婴儿发病率大约1/2500。颅缝早闭会限制大脑的生长，如果不通过手术矫正，会导致大脑发育异常。在复杂的病例中，需要进行多次手术。

在这项新的研究中，这些作者详细研究了携带人类颅缝早闭中最常见突变之一的小鼠颅骨中发生的情况。他们发现这种突变通过诱导一种骨形成干细胞---DDR2+干细胞---的异常增殖，促使颅骨过早融合。

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院病理学与实验室医学副教授Matthew B. Greenblatt博士说，“我们如今可以开始考虑治疗颅缝早闭，不仅要通过手术，还要通过阻断这种异常干细胞活动。”另一名论文共同通讯作者为Greenblatt实验室助理研究员Shawon Debnath博士。

在2018年发表于Nature期刊上的一项研究中，Debnath博士和Greenblatt博士及其同事们描述了一种他们称为CTSK+干细胞的骨形成干细胞的发现（Nature, 2018, doi:10.1038/s41586-018-0554-8）。由于这种细胞存在于小鼠的颅骨顶部，即颅盖，他们猜测它在导致颅缝早闭中发挥作用。

在这项新的研究中，他们通过工程化小鼠研究了这种可能性，在这种小鼠中，CTSK+干细胞缺乏一个基因，而这个基因的功能缺失会导致颅缝早闭。他们预计，这个基因缺失会以某种方式诱导这些颅盖干细胞过度造骨。这种新骨将融合颅骨中称为颅缝的柔性纤维材料，而颅缝通常允许颅骨在婴儿时期扩张。

Debnath博士说，“我们惊讶地发现，CTSK+干细胞的突变并没有像我们预期的那样，导致这些干细胞被激活从而融合颅骨中的骨板，相反，CTSK+干细胞中的突变导致颅缝处的干细胞耗竭---耗竭越多，颅缝融合得越彻底。”

这一意想不到的发现使得这些作者假设，另一种骨形成干细胞正在推动异常的颅缝融合。经过进一步的实验，以及对融合颅缝处存在的细胞的详细分析，他们确定了罪魁祸首：DDR2+干细胞，它们的子细胞制造骨骼的过程与CTSK+干细胞不同。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06526-2。

这些作者发现CTSK+干细胞通常会抑制DDR2+干细胞的生成。但是导致颅缝早闭的基因突变导致CTSK+干细胞死亡，使DDR2+干细胞异常增殖。

这些作者在颅缝早闭手术的颅骨样本中发现了人类版本的DDR2+干细胞和CTSK+干细胞---强调了他们在小鼠身上的发现可能具有临床意义。

这些研究结果表明，通过模拟CTSK+干细胞通常用来阻止DDR2+干细胞扩增的方法，可以抑制颅缝早闭相关基因突变婴儿颅骨中不适当的DDR2+干细胞增殖。这些作者发现，CTSK+干细胞通过分泌一种名为IGF-1的生长因子蛋白，以及其他可能的调节蛋白来实现这种抑制。

论文第一作者、Greenblatt实验室博士后研究员Seoyeon Bok博士说，“我们观察到，通过在颅盖上注射IGF-1，可以部分防止颅盖融合。”

Greenblatt博士说，“我可以想象，抑制DDR2+干细胞的药物治疗与手术治疗同时使用，基本上可以限制所需的手术次数或提高疗效。”

除了以治疗为导向的研究外，他和他的同事们如今正在寻找颅骨中的其他骨形成干细胞群体。Greenblatt博士说，“这项研究在颅骨中发现的复杂性远远超出我们的想象。我们猜测这种复杂性并不止于这两种干细胞类型。”

参考资料：

1. Seoyeon Bok et al. A multi-stem cell basis for craniosynostosis and calvarial mineralization. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06526-2.

2. Newly Discovered Bone Stem Cell Causes Premature Skull Fusion
https://news.weill.cornell.edu/news/2023/09/newly-discovered-bone-stem-cell-causes-premature-skull-fusion