诺奖得主詹妮弗·杜德纳最新访谈：用基因编辑，开启肠道微生物疗法

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2023-11-06 12:11

来源：深究科学

作者：周晨（翻译）

导读

哮喘、基因编辑、气候变化等话题都与一个领域密不可分，那就是微生物组医学。

近年来，微生物组引起了广泛的关注，科学家力求在这个微小的生态系统中找到解决疾病或其他一系列问题的方法。

2020年诺贝尔奖得主、CRISPR/CAS9技术发明者之一的詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）也在关注该领域。

杜德纳希望通过对体内微生物进行基因编辑，来预防和治疗儿童哮喘等疾病，并通过相同方法来减缓气候变化，目前TED的大胆项目（Audacious Project）为其投入了7000万美元。

图源wired

以下采访中，杜德纳分享了她对微生物组医学未来的看法。

问：听说你最新的项目想要在人类肠道中进行基因编辑细菌，这是不是太复杂了？

杜德纳：实际上，我们与微生物组是密不可分的，而这种认识只是在过去的十年左右才变得显而易见。

在此之前，人们普遍认为微生物是一个完全不同的领域，它们一个接一个地被研究并在实验室中培养。

然而，越来越多的人开始认识到微生物无处不在。事实上，有一件事很不可思议，那就是我们体内的微生物数量甚至超过了我们的人类细胞。

问：如今人们普遍认为微生物组与很多事情都有关，比如说消化问题、肥胖、抑郁症、焦虑症以及个体对癌症药物的反应等，你为什么要从儿童哮喘这个领域着手？

杜德纳：首先，我认为哮喘是一种重大的健康问题，我们希望这个领域在治疗方面取得进展。

目前我们正在与旧金山加利福尼亚大学的杰出科学家苏·林奇（Sue Lynch）合作，她已经发现了一种出现在哮喘病儿肠道中的分子，这种分子是一种炎症因子。

因此，我们的想法是：为什么不从一个我们明确知道与之存在直接关联的系统开始。

问：你打算通过基因编辑的方式制造这种分子的细菌吗？

杜德纳：确实如此。我们计划使用CRISPR技术来阻止哮喘诱发因子的产生，同时确保不会对肠道微生物组的其他部分产生负面影响。

问：所以为什么有些孩子体内的哮喘诱发因子更多？你是否已经了解到是哪种细菌在产生它以及哪个基因负责这一过程？

杜德纳：我们已经有了一些了解。我们知道是哪种细菌在产生这种分子，也知道是哪个基因在发挥作用。

目前，我们还在探索这种调控方式对微生物组的其他部分可能产生的影响。

问：如果你知道这种微生物正在排放有害物质，能不能直接修复它？

杜德纳：这是完全有可能的，但微生物组与很多东西息息相关，非常复杂。

比如当你改变微生物组中一种分子的产生时，这可能会因某人的饮食或遗传构成或其他疾病易感性而产生其他后果。

所以，我们最初的目标是将CRISPR用作研究工具，尝试回答这类问题。

问：实验室里有没有办法模拟基因变异和饮食变异，以及它们如何相互作用？比如说看到编辑微生物中的基因如何影响只吃快餐的人与只吃羽衣甘蓝的人？

杜德纳：当然，只是也许要花更多的时间才能达到那个水平。

目前，我们现在正在做的一件事，就是培养从婴儿的粪便样本中获取的微生物。

对于这些微生物，我们可以采取一些措施，比如尽管我们不能决定它们的食物选择是羽衣甘蓝还是巨无霸汉堡，但我们可以改变它们所获取的食物来源，以及研究环境变化如何影响它们的行为等。

问：为什么要编辑微生物组？可不可以通过改变饮食或服用益生菌来增加肠道中的有益微生物的数量？

杜德纳：你可以这样做。（编辑微生物组和服用益生菌）区别就像吃健康食物与服用强效药物之间的区别。

CRISPR就像“药物”一样，通过CRISPR编辑微生物组会产生比通过改变饮食来进行这些操控更有针对性、更特定的影响。

问：这种编辑实际上是如何发生的？是喝一种饮料或者服用一颗药那样的形式吗？

杜德纳：坦白说，我们距离那一步还差得很远。目前，我们正试图弄清楚要编辑哪些基因，应该在哪种微生物中进行编辑等。

但从长远来看，这是一个很好的问题。如何在人类肠道这样的自然环境中使用像CRISPR这样的基因编辑工具。首先，你必须能够将这些编辑器送入对微生物会产生影响的地方。

现在，我们正在进行与此相关的研究项目。事实证明，不同类型的细菌以不同的方式吸收分子。其中一些通过在其膜上开启孔道直接吸收分子，其他一些需要病毒来“引入分子”。

“引入分子”实际上指的是只允许分子进入细胞。如果那个分子是一个基因编辑器，那么它可以编辑基因，所以我们现在正处于试图弄清楚，在人类肠道中的所有微生物中，它们是如何允许分子进入的早期阶段。

我们发现，不同的细菌有不同的方式。所以我认为将来的关键在于，了解哪些细菌需要被操控以及它们最适合吸收这些编辑分子的方式。理想情况下会有一种口服的方式来实现——比如服用一颗药。

问：如果不想进行手术或者在胃部注射，有没有什么替代疗法？

杜德纳：比如说，粪便移植。但我认为大多数人更喜欢另一种选择——口服。

如果能够有一种口服途径来传递这些CRISPR分子绝对是很好的事情。但需要一些真正的工作来弄清楚如何做到这一点。当然，最终我们还希望了解基本的生物学，了解这些微生物与更复杂的疾病之间的关系。

例如有证据表明，像阿尔茨海默病这样的神经退行性疾病实际上与微生物组密切相关，但具体的联系还有待发现。

我们实际上有一个单独资助的项目，专门研究神经退行性疾病。该项目侧重于亨廷顿病，而不是阿尔茨海默病。想象一下，如果你能使用以微生物组为靶的CRISPR形式来保护那些甚至还没有患上亨廷顿病或阿尔茨海默病的人，那将是惊人之举。

问：接下来我想问一个很有争议的问题：我理解微生物组就像生态系统，存在有益的物种和有害的物种，它们之间保持平衡。如果基因编辑一个物种，难道不会冒着破坏这种微妙平衡的风险？

杜德纳：是的，我们已经使用类似抗生素的东西，它们会杀死微生物组中的多种不同类型的细菌，包括使你生病的那一种，但也包括其他种类，这显然会产生后果。

CRISPR更安全，因为精确性使你能够一次只针对一种特定类型的细菌，而不是同时影响所有细菌，而且会是一个特定细菌中的一个特定基因。

微生物之间分享基因，在一个微生物中放入的基因，可能最终在另一个微生物中引发问题，我们想从实验室中测试这些东西，看看会发生什么。

问：实际上，我们无法培养绝大多数肠道微生物，这意味着即使经过所有实验室努力，仍然会有一些未知的因素。对于这种情况你会怎么看？

杜德纳：在开发新的治疗方法时，实验室模型只能提供有限的帮助。尽管微生物组研究已经变得越来越复杂，但实验室中培养微生物和模拟其在原生环境中的行为仍然难以达到完全相似。然而，研究人员通过在更接近微生物原生环境的条件下进行实验工作，努力使其行为更接近人体系统中的情况。

在某些情况下，我们已经知道健康状态是什么样的——一个人的微生物组产生一种炎症性化合物，而另一个人的没有。拥有这种信息以及我们在越来越精确的肠道微生物组模型中的实验工作帮助我们对推进工作感到有信心。

问：这个项目还涉及到气候变化的另一部分。通过将特定类型的海藻加入牛的饮食中，可以降低牛排放甲烷的数量，减少80%的排放。然而采集和运输足够的海藻来喂养大量的牛并不现实，所以想法是修改小牛的微生物组以达到相同的效果是吗？

杜德纳：是的，理想情况下，这是一种一劳永逸的治疗方式。

举个例子，如果你能在小牛出生时以一种可持续的方式操控小牛的瘤胃微生物组，那将大大减少甲烷排放。我惊讶地发现，全球每年约三分之一的甲烷排放来自农业，主要是由于牛产生，因此这会产生很大的影响。

问：是不是已经有人在转向植物制造的食品来替代肉类产品了？

杜德纳：是的，已经有一些公司和品牌，比如Impossible Foods，以及其他试图用植物材料来替代传统牛肉的制造商。这些公司的目标是提供一种肉类替代选择，而不必依赖传统的动物养殖。

虽然这些替代选择存在，但完全取代传统肉类可能不会迅速发生，也不一定会完全实现。因此，拥有这些替代选择是一种积极的发展，人们仍然可以继续饲养牲畜，但可以采用更环保的方式来实现。

问：你们已经知道在奶牛的瘤胃中，哪些微生物参与甲烷的产生了吗？以及要模拟海藻饮食的效果需要进行哪些改变？

杜德纳：这是研究中需要弄清楚的部分。对于饮食方面的操控更多地是在宏观层面进行，也就是可以看到你正在做出的改变，但在微观层面，你不知道这些变化是什么，不知道具体哪些微生物参与了甲烷的产生。

在更深层次上，我们希望了解甲烷产生的遗传学是什么，也就是涉及哪些基因和基因编辑。我们想要确定可以进行哪些基因编辑以实现对甲烷产生的真正改变，以达到减少甲烷排放的目标。

问：为什么要通过调整奶牛的微生物组来减少甲烷产生，而不是直接对奶牛进行基因编辑来实现这一目标？

杜德纳：直接进行基因编辑奶牛也是一种可能性。不过进行研究并制造新的牛品种，然后弄清楚它们如何在实际中影响甲烷产生需要很长时间。

而通过微生物组的方式是一种更快的途径，可以更迅速地实现减少甲烷排放的目标。鉴于气候问题的紧迫性，现在需要迅速采取行动。

问：在拯救地球方面，两种哲学或方法，一种被称为“巫师”，另一种被称为“先知”。“巫师”是那些将技术视为解决问题的人，而“先知”则认为应该回归更为简单的方式来解决问题。你觉得你是在用“巫师”的方法应对气候变化吗？

杜德纳：在理想的情况下，减少对环境的影响是一个重要目标，同时推动技术的发展来解决气候变化问题也很关键。

人类倾向于不愿意回到更为简单的方式，因为这与人性相悖。因此，解决气候变化的方式必然会涉及技术的应用。尽管新的技术可能会带来新的问题，但没有其他实际可行的方式可以有效解决气候变化问题。

问：现在有很多益生元和益生菌产品，你认为这是一个好的发展还是骗局？

道德纳：我在这个问题上保留意见。因为作为一名科学家，我没有关于这些产品的充足数据。

参考资料

Crispr Pioneer Jennifer Doudna Has the Guts to Take On the Microbiome.wired.

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来源: qq

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