FASEB Journal 唐颢课题组揭示细胞凋亡中DNA与RNA胞嘧啶甲基化修饰的对话调控作用

近日，郑州大学华中阜外医院唐颢课题组与北京大学基础医学院王文恭教授团队在著名生物学期刊FASEB Journal（中科院TOP期刊）上发表题为“DNMT1 determines osteosarcoma cell resistance to apoptosis by associatively modulating DNA and mRNA cytosine-5 methylation”的研究论文，该工作报道了细胞凋亡调节中的一种全新机制，涉及DNA与RNA胞嘧啶甲基化修饰之间的关联对话，为骨肉瘤的治疗干预提供了新的思路。

DNA甲基化在基因表观基因调控方面发挥着核心的作用。DNA甲基化通常指DNA甲基转移酶催化基因组 DNA CpG岛发生的 5mC修饰, 这种修饰可通过影响染色质重塑或影响特异转录因子与 DNA调控元件的相互作用沉默或激活靶标基因转录。除DNA甲基化外，RNA甲基化也可通过影响 RNA的水平或功能发挥转录后调控的作用。近年来发现在细胞发育、衰老、凋亡等一些重要生命过程中，DNA甲基化与RNA甲基化修饰存在着较强的关联性。然而，二者分别介导的转录与转录后调控之间是否存在相互作用，这种表观遗传水平不同种类核酸修饰之间是否存在对话，以及其对话的生物学意义如何，均有待探讨。

文章首先发现在顺铂（Cisplatin）和阿霉素（Doxorubicin）诱导骨肉瘤细胞凋亡过程中，DNMT1和NSun2表达呈反向相关。接着作者在正常和沉默DNMT1的骨肉瘤细胞中通过MeRIP-seq筛选找到了DNMT1和NSun2共同调控的，参与细胞凋亡调控过程的靶标基因AXL，Notch2和YAP1。进一步的机制探索表明，DNMT1可通过甲基化 NOTCH2、AXL及 YAP1基因启动子的CpG岛沉默三者的表达，NSUN2可甲基化 NOTCH2、AXL及YAP1 mRNA，进而在翻译水平促进上述基因表达。DNMT1可通过沉默 NSUN2的转录，减少后者对 NOTCH2、 AXL及 YAP1 mRNA的甲基化修饰作用，从而间接抑制这些基因的表达水平。DNMT1与 NSUN2分别介导的DNA与RNA甲基化，经关联对话在转录与翻译水平，实现对细胞凋亡过程中 NOTCH2、AXL及YAP1表达的协同调控作用，影响细胞凋亡过程，通过干预DNMT1或NSun2表达可以调节骨肉瘤化疗进程。

该研究揭示出DNA 和 RNA 胞嘧啶甲基化之间的互作对话，对化疗期间骨肉瘤细胞的耐药性具有重要影响，为骨肉瘤未来治疗提供了新的思路，并为基因表达调控中表观遗传学机制的认识增加了新的见解。

北京大学基础医学院邵东兴、刘词航博士，以及郑州大学王莹莹老师为该论文的共同第一作者；郑州大学唐颢教授，北京大学基础医学院易霞教授为该论文共同通讯作者，该工作在王文恭教授的指导及帮助下完成，并得到国家自然科学基金、河南省自然科学基金、河南省医学科技攻关计划等项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1096/fj.202301306R

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