ADTRCI | 科学家揭示阿尔兹海默病中tau蛋白缠结发生的根源

目前治疗散发性阿尔兹海默病（sAD，sporadic Alzheimer's disease）的方法主要集中在移除淀粉样蛋白β1-42（Aβ1-42）或磷酸化tau蛋白，但还需要额外的策略来在机体发生神经损伤前的早期阶段减少神经病理学的表现。近日，一篇发表在国际杂志Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions上题为“Chronic GCPII (glutamate‐carboxypeptidase‐II) inhibition reduces pT217Tau levels in the entorhinal and dorsolateral prefrontal cortices of aged macaques”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种实验性药物或能减少tau蛋白的毒性改变，这种tau蛋白已知会损伤阿尔兹海默病患者的大脑神经元的功能。

尽管与阿尔兹海默病相关的研究都集中在识别减少淀粉样斑块（当称之为淀粉样β蛋白的粘性蛋白片段在大脑中聚集时就会形成淀粉样斑块）堆积的方法，但这项最新研究中，研究人员重点关注了减缓称之为tau的分子中的有害变化上，tau蛋白分子会导致缠结和神经元的变性；尤其是，tau蛋白的磷酸化（其中磷酸基团会被添加到tau肽类上）是诱发早期神经性损伤的关键早期事件。

科学家揭示阿尔兹海默病中tau蛋白缠结发生的根源。

图片来源：Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions (2023). DOI:10.1002/trc2.12431

相关研究表明，衰老大脑中所发生的炎性过程会促进常见的晚发性阿尔兹海默病患者机体tau蛋白的磷酸化过程。Amy Arnsten教授说道，我们能通过恢复随着衰老和炎症而丧失的调节作用来减少tau蛋白的磷酸化，这种保护性机制或许不同于迄今为止研究人员所采取的其它手段；在这项最新研究中，研究人员调查了在神经元受损之前在疾病进展早期减少tau蛋白磷酸化的方法；具体而言，研究人员关注了能参与炎症过程中的大脑酶类GCPll（谷氨酸-羧肽酶-II）的作用，该酶能侵蚀mGluR3受体所提供的保护性效应，mGluR3是神经元上能促进较高认知功能的特殊受体分子。

研究者发现，称之为2-MPPA（约翰霍普金斯大学药物发现项目所合成的）的GCPII抑制剂能减少自然发生的tau蛋白病理学表现的老年猴子体内的tau蛋白磷酸化；如今研究人员的目标就是开发一种能在人类机体中所使用的特殊化合物，他们希望能开发一种口服且在人类中安全使用的GCPII抑制剂，同时他们也相信这种机制具有巨大的潜力。

综上，本文研究结果为GCPII抑制能减少散发性阿尔兹海默病患者中最脆弱的灵长类皮层tau蛋白过度磷酸化提供了一定的概念验证支持，GCPII的抑制或许有助于减少炎症所引起的散发性阿尔兹海默病的发病风险，这些在非人类灵长类动物机体中所获得的数据或许有望促进科学家们后期对这些机制进行深入研究和探索。

原始出处：

Shveta Bathla, Dibyadeep Datta, Feng Liang, et al. Chronic GCPII (glutamate‐carboxypeptidase‐II) inhibition reduces pT217Tau levels in the entorhinal and dorsolateral prefrontal cortices of aged macaques, Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions (2023). DOI:10.1002/trc2.12431

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