Nature子刊 | 加州大学综述：侵入式神经电极的机遇与挑战

坦白的说，大脑是宇宙中最为复杂的东西。里面蕴藏着无穷的奥秘，令无数科学家都为之着迷。最为著名的例子就是“爱因斯坦的大脑”。然而，经过四十多年来的研究，却只得到了“爱因斯坦的大脑确实是和普通人的大脑不一样”的结论，大脑的复杂程度由此可见。然而，在现代生活中，了解和认识大脑又显得极为重要，这主要是由于许多疾病的产生和疑难杂症的根源都集中在大脑。

大脑中存在着丰富的神经系统，它们承担着个体思考、感知和识别等重要功能。然而，由于在日常活动中不可避免的会发生损伤，导致功能的失效或衰弱。脑机接口（Brain-Mechine Interfaces，BMIs）被认为是解决这一问题的行之有效的策略，它是由传感器，解码器和效果器三部分组成，通过它可以实现大脑和外部环境的有效连接和沟通。

通常情况下，可将BMIs分为非侵入式和侵入式两种。相比于非侵入式的类型，侵入式由于可以直接放置在神经元附近，因而具有可获取丰富的数据流和可实现特异性刺激的优势。尽管如此，出于对安全问题的担忧和考虑，将侵入式应用于临床还存在着极大的挑战。

基于此，美国加利福尼亚大学（加州大学）Konlin Shen等人在Nature biomedical engineering上发表了有关侵入式电极机遇与挑战的综述：

1. 了解神经信号，全面评估电极和优化电极。

2. 非生物因素和生物因素都会导致电极失效，而无线通信有助于解决生物因素。

3. 集成有源电子的极高通道微线束成为新兴的有可能应用的神经界面结构。

4. 信号转化需要考虑无线和无线设备、植入方式、临床试验和商业化几个重要因素。

该综述表明，要加快侵入式电极的临床转化，需要解决长期使用中的寿命问题和慢性免疫反应的管理问题。同时，还要整合电极尺寸、无线设备、自动化手术、分布式传感器等因素，从而为临床和植入电生理学提供光明的未来。

1. 了解神经信号，全面评估电极和优化电极

对神经信号的获取和产生进行全面的了解有助于解决目前神经界面存在的问题，并有助于我们开发出新一代的神经电极材料。

高频峰值和低频局部场电位（LFPs）

首先是神经信号的类型。在植入电极的电压轨迹中记录的细胞外电生理变化包括两类信号：高频尖峰，代表单个神经元的单一贡献；低频LFPs，代表一个神经元群体的平均活动。

信号稳定性

体内细胞外记录中的高频信号通常随着时间的推移是不稳定的，这种不稳定的原因可能包括电极运动、细胞死亡、异物反应、电极污染和由于网络适应或由于不同网络状态的表示而引起的神经元活动的自然变化。信号的稳定性可以通过管理异物响应、微运动和材料故障的硬件级解决方案来保持。

电极-组织界面

优化电极-组织界面是获得高质量的神经信号和有效刺激神经组织的必要条件，而神经活动的记录和刺激依赖于电极-组织界面上的电荷的运动。细胞外记录电极检测由神经活动引起的介质中离子浓度的变化所产生的电化学电位的微小变化。当电荷被迫穿过电极-组织界面时，神经组织就会受到刺激，从而改变局部化学势，从而影响神经活动。

记录电极的注意事项

记录电极可以高保真地捕捉神经元的活动。记录的质量是由系统的信噪比（SNR）来决定的，这可以通过增加信号振幅或最小化噪声来增加。最小化电极阻抗对于增加信号振幅和减少热噪声的贡献也是很重要的。鉴于其对信噪比的影响，降低阻抗一直以来都是一个驱动目标。

刺激电极的注意事项

在平衡状态下，电极-组织模型的记录和刺激的物理特性是相同的。然而，在刺激期间，流过电极-组织界面的电荷量比静止时要高得多。为了使每次的刺激能够诱导生物效应（如使神经元或神经产生动作电位的效应），必须通过双层注入足够的电荷来诱导所需的神经组织去极化。此外，流经电极-电解质界面的刺激电流会导致刺激电极上产生相对较大的电位。选择快速传递足够电荷以减少组织刺激的电极是至关重要的。

电极表面修饰

有三种主要策略来提高电荷注入能力和降低比阻抗（单位面积阻抗）：使用不同的材料，现有材料的修饰（通常通过粗糙或图案来增加电化学表面积）和在电极上涂覆高表面积的纳米材料。

对于修饰后的电极，建立双向接口的临床疗效需要在大量的脉冲上证明电极的稳定性。此外，更高的脉冲频率可以用来加速老化过程和测试电极的稳定性。

非生物因素导致的器件损坏包括机械损坏（如基底断裂、导线或连接器损坏）、导体腐蚀和封装失效。

导线或连接器损坏发生在将电极连接到电子器件的绝缘导体器件中。对于导体腐蚀，它是由于从金属表面去除金属离子的不可逆法拉第反应发生的。在不施加电压的情况下，会发生被动腐蚀。此外，电解液中不同裸露金属形成的电偶所产生的电动势会驱动发生腐蚀性的氧化还原反应。由于电极周围局部环境的变化，即使在相同的金属中也会发生腐蚀。为了避免被动腐蚀，重要的是要考虑溶液中暴露的金属，并尽可能使用相同的金属。如果需要不同的金属，可以使用自钝化（自涂层）金属。对于封装失效，它往往会降低信噪比，体内绝缘层也会发生开裂或分层。

非生物失效模式

生物因素导致的器件失效是由组织对植入器件的反应引起的，属于异物反应。它会在植入部位形成一个紧密的扩散屏障，通常称为“神经胶质鞘”。该鞘将健康组织与电极分离，防止测量或刺激的有效接触。此外，虽然管理植入物周围的细胞死亡很重要，但神经胶质鞘的管理对于长期的可靠性至关重要。

具有小横截面器件的一个显著结果是，尽管炎症反应的急性期仍会发生，但损伤部位可以愈合而不会留下瘢痕。神经胶质瘢痕的形成主要来自慢性组织扰动，而不是对植入创伤的刻板反应。慢性组织扰动是由于植入物和组织之间的机械不匹配造成的，并导致组织上的应变或组织和植入物之间的相对运动。此外，如果有经皮连接，使用导线和电线会增加感染的风险。即使在无线设备中，连接电极和植入微电子器件的导线仍然存在感染风险。因此，神经界面的临床转化至少需要无线通信。理想情况下，需要无铅电极。

生物失效模式

超小和超柔性电极：通过设备的小型化和实现组织和植入物之间的模量匹配可以对慢性界面胶质细胞的增生进行有效管理。

实现高度小型化和极其灵活的电极可以有效减少对系统的损伤，然而，它们通常存在着问题而导致难以应用。例如，碳纤维有着单微米的直径且很容易功能化以帮助降低免疫活性，但碳纤维的模量（200-450 GPa）比组织模量（1 kPa）明显要高得多。此外，处理超小和超柔性的神经植入物会面临着实际的挑战。特别是，探针的顺应性使它们难以穿透大脑。这个问题通常可以通过暂时加强探头来解决。

超小和超柔性电极

组织—电极集成：将神经组织带到电极上（而不是将电极带到组织上）是一种提高信号稳定性和寿命的方法。许多方法已经探索了鼓励神经组织生长到电极或靠近它们的机制，避免了胶质细胞增生后电极和神经元之间的分离。

高通道计数的有源电极：受现代集成电路电极的时间-多路复用的启发，开发出了可以使用高通道计数记录装置的柔性电极。大鼠大脑单个单元的记录寿命近半年，超过了硅基神经像素探针的记录时间。此外，还开发出一些高通道计数的活动ECoGs。

集成有源电子的极高通道微线束最近成为新的可能。数百根微线与CMOS芯片集成，将微线的配对端铸造在一个医用环氧树脂中，然后将末端压缩到裸CMOS芯片上。在接合之前，使用线程绕线工具（通常用于纺织工业）将微线绝缘并捆绑在一起，微线之间的间距由绝缘的厚度紧密控制以帮助插入。微丝的尖端形状和深度在捆绑后或捆绑前分别进行控制和修改。这使得在清醒和移动的小鼠中可以同时记录92到221个单一单位。能够轻松地创建高通道计数的三维主动记录设备与有着微线水平的组织扰动的好处，开启了应用的可能性。

4. 信号转化面临的挑战

出于对安全驱动设计思路的考虑，将器件用于临床转化必须要考虑几个重要的因素。

无线和无线设备：无线系统已经开发，以解决安全问题和减少相关的布线和基座。例如，带有射频无线收发器的犹他阵列通过消除经皮电线消除了感染途径。无线皮质电图装置既没有经皮线，也没有经颅线。此外，大脑分布式传感器的发展是由对不受束缚、无线和小型化设备的渴望所驱动的。

超声波功率转移和通信也在可植入式自由浮动装置的发展中得到了探索。超声波功率传输显示，使用的设备可小至380 μm×300 μm×570 μm，带有毫米级的设备，允许进行厘米深的操作。其他针对自由浮动分布式植入物的通信方式，如光和磁性也已被探索，但使用任何通信方式大规模植入分布式自由浮动设备仍然是一个挑战。分布式植入传感器是一种合适的方法，有着高通道计数通信与最小的组织扰动。

植入方法：植入过程有助于增加植入物的总体风险，降低这种风险将扩大临床适应症。

目前的植入方法和植入部位的手术路径带有感染、出血和中风的主要风险。在某些情况下，可发生癫痫发作或关键的大脑功能丧失。微型化和柔性设备在减少出血和其他组织创伤的风险（相对于目前的临床电极）方面显示出了希望，而无线设备可以去除经皮感染途径，并允许自然屏障愈合。

植入方法可以对设备的操作有很大的影响，在柔性植入的情况下，通常依赖于电极结构。此外，外科手术过程的自动化可以通过降低感染风险、提高精度和降低刺穿血管的可能性来促进临床转化。

临床试验和商业化：克服技术障碍来证明临床疗效和安全性是必要的，但对于临床转化是不够的。与许多针对人类疾病的药物干预措施相比，只有少数可植入式医疗设备已成为标准的临床治疗方法。

首先，获得安全性和有效性数据与现有药物疗法竞争是一个漫长、昂贵和令人担忧的过程；学术资金、学位周期和出版动态通常不利于开展这些类型的多年研究。其次，学术环境在历史上奖励概念验证研究和最先进的演示；相比之下，临床转化需要投入时间和金钱在通常不存在的活动上，如可伸缩制造设计、质量控制的理解和系统设计（包括设置和数据处理），供非工程师使用。第三，私营部门的学术工作的商业化受到长期的监管过程、早期工作的技术风险以及在设计新疗法时普遍缺乏先例或比较者的阻碍。

尽管存在这些挑战，但最近的一些学术研究和商业演示都集中在可植入式神经界面的临床疗效上。植入物安全性和可靠性的技术演示将是迈向广泛商业化的重要一步，但仍需要为转化研究和实现学术界和产业界之间的合作提供公共资金，以继续发展可植入性神经技术的技术准备水平。

加快我们认识和解析大脑的脚步，需要的不仅仅是科学技术的努力，还需要来自社会方方面面的支持。

参考链接：https://doi.org/10.1038/s41551-023-01021-5