Cell Res | 西湖大学吴连锋/马仙珏/杨剑发现是母亲的衰老过程对后代的成年特征具有重要影响

2023-08-01 00:08

在过去的几十年里，世界各地的妇女一直有推迟生育的趋势，可能是因为追求更高水平的教育和专业成就。因此，尽管跨物种研究得出的结论不一致，但研究母亲年龄对后代结果，特别是早期生存和健康的影响的兴趣正在急剧增长。此外，母亲年龄效应（MAE）在介导后代成年特征中的具体作用及其潜在机制仍知之甚少，因为性别特异性父母效应很难区分，而且在从出生到成年的过程中，成年特征的发展通常受到许多因素的影响。近几十年来，产妇的生育年龄持续增加。然而，它是否以及如何影响后代的成年特征在很大程度上是未知的。

2023年7月27日，西湖大学吴连锋、马仙珏及杨剑共同通讯在Cell Research 在线发表了题为“Maternal aging increases offspring adult body size via transmission of donut-shaped mitochondria”的研究论文，该研究发现，在人类、果蝇和秀丽隐杆线虫中，母体衰老而不是父亲衰老对后代的成年特征具有进化保守的影响。

该研究采用寿命短且遗传易感的秀丽隐杆线虫来探索母体衰老对后代成体性状调控的机制。通过显微镜分析，该研究发现年老的蠕虫会将形状像甜甜圈的老化线粒体传给后代。这些线粒体在后代的早期恢复活力，其形态在成年前以AMPK依赖的方式完全恢复。从机制上讲，早期线粒体功能障碍激活AMPK，AMPK不仅缓解线粒体异常，还激活TGFβ信号传导，以增加后代的成年体型。总之，该研究的发现为母亲衰老在形成成年后代特征中的古老作用提供了机制上的见解。

众所周知，线粒体是可遗传的“发电厂”细胞器，主要通过母体线粒体的遗传，在介导后代健康和疾病方面具有关键功能。亲代线粒体被自噬体隔离，并在受精完成后输送到溶酶体进行降解。随着年龄的增长，线粒体在形态、丰度和活性方面表现出明显的变化。据报道，在多个物种中，尽管种系中存在严格的选择瓶颈，但老年母亲可以将衰老、有缺陷的线粒体传给卵母细胞。

最近，衰老的线粒体通常与许多细胞过程有关，如细胞命运的确定和潜在的组织更新。然而，尽管有报道称一些信号通路参与了细胞线粒体的生物发生，包括哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）、AMP活化蛋白激酶（AMPK）和sirtuin通路，但这些衰老的线粒体如何在生物体后代中再生仍有待探索。衰老的线粒体在调节后代成年性状中所起的生理作用在很大程度上也是未知的。

成年身高在人类遗传学研究中被广泛用作一种模式表型，部分原因是它是一种易于测量的特征，而且它受到个体从受精到成年所面临的所有条件的影响，包括遗传和环境因素。经典的双胞胎和家庭研究一直估计，人类成年后的身高约80%是由基因决定的，这得到了最近全基因组关联研究数据的支持。除了遗传决定因素外，造成成人身高变化的其余因素尚未得到充分探讨。

MAE介导的子代成体大小塑造模型（图源自Cell Research ）

考虑到父母年龄对后代成年特征及其终身和多因素特性的不稳定影响，研究者首先分析了英国生物库的人类数据，发现MAE影响了后代成年后的身高和其他特征。然后，在果蝇和秀丽隐杆线虫模式生物中，对后代成虫大小调节的保守MAE得到了一致的证实。在一项使用秀丽隐杆线虫的机制研究中，研究者观察到衰老的蠕虫通过卵母细胞将甜甜圈形状的线粒体传给后代。此外，这些衰老的线粒体在后代早期以上位方式触发AMPK的周期性激活，这不仅刺激了线粒体的再生，而且通过引发转化生长因子β（TGFβ）信号通路的活性来触发大小增加过程。总之，研究者的发现确定了MAE在成年后代编程特征中的进化保守作用，并为研究或靶向MAE提供了一种新的机制途径，用于针对成年期疾病的早期干预。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00854-8

来源：Bioon细胞、iNature

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