Nat Immunol丨人体抗肿瘤第一大杀器CD8+T细胞，竟然数小时内就被癌症耗尽！

2023-08-18 00:08

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：癌症；CD8+ T细胞；Nat Med

CD8+ T细胞，也被称为细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs），是人体免疫系统的重要组成部分，它们在人体的抗病毒和抗肿瘤免疫应答中扮演关键角色。尤其是CD8+ T细胞能够识别和杀伤某些异常的自身细胞，例如癌细胞，并且进一步分泌细胞因子激活其他细胞来进一步杀死癌细胞。

所以当我今天看到Nature简报的消息时，不禁大吃一惊，赶紧找来原文阅读。

简报显示：

研究人员对 CD8+ T 细胞进行荧光标记，并将其注射到患有晚期肝肿瘤的小鼠体内。几小时内，T 细胞就获得了与功能障碍相关相关的表观遗传变化。他们甚至没有时间在功能障碍出现之前进行细胞分裂。

对此，研究人员说：

“鉴于 CD8+ T 细胞获得功能障碍标志的速度如此之快……我们需要针对早期功能障碍诱导和功能障碍强化，以改善基于 T 细胞的癌症免疫疗法，”

我们一起来看原文的数据，提供一个清晰的视角去理解CD8+ T细胞如何在肿瘤微环境中迅速地转变为一个“耗竭”状态，以及这一状态是如何通过表观遗传机制迅速地建立起来的。【1】。

研究背景：

在急性感染期间，初代CD8+ T细胞在遇到特异性抗原后会被激活，大量扩增，并获得产生效应因子（如IFN-γ、TNF）和细胞毒素（如GZMB、PRF1）的能力。
在肿瘤环境中，CD8+ T细胞由于持续的抗原刺激和免疫抑制微环境，会逐渐失去效应功能，表达抑制性受体（如PD-1和LAG3），并进入耗竭状态。

实验设计：

研究人员使用自发肝癌小鼠模型，对肿瘤特异CD8+T（TST）细胞在肿瘤发展过程中的活化、增殖和功能损伤进行了连续、长时段的跟踪。

主要发现：

1，快速功能损伤：

在肿瘤携带小鼠体内，CD8+ T细胞在激活后的24小时内就严重受损，这挑战了“慢性抗原刺激导致TST功能障碍”的传统观点。

2，环境依赖性的功能丧失：

即使是功能完全正常的效应型CD8+ T细胞，在移入肿瘤携带小鼠体内后，迅速失去了分泌细胞因子和细胞毒性的功能，说明肿瘤携带宿主中的负向调节信号可以重写T细胞的功能编程。

3，不依赖肿瘤起源和特异性抗原：

在肺转移黑色素瘤小鼠模型中，研究人员观察到了类似的现象，表明肿瘤对T细胞的影响与肿瘤的起源、组织和抗原特异性无关。

4，早期表观遗传变化：

在肿瘤携带小鼠体内，TST在激活后的24小时内就获取了与后期功能障碍/耗竭状态相关的表观遗传标志。

随着初始肿瘤暴露时间的增加，TST在移至肿瘤/抗原自由宿主体内后，仍保留有与肿瘤关联的/功能障碍关联的染色质可及性特征。

编者按：

研究的临床意义：

这些研究表明，TST在激活后短短几小时内，就在晚期肿瘤携带宿主体内获取了功能障碍的标志，这些标志和表观遗传程序在持续的肿瘤/抗原暴露下被稳定/印记，这一过程甚至在TST开始细胞分裂之前就已经发生。

本研究的科研意义：

这篇文章探究了CD8+ T细胞在肿瘤微环境中如何快速丧失它们的效应功能，并在激活后很短的时间内建立免疫耗竭（或称为功能障碍）的表观遗传特征。

1）理解这些机制有助于开发能更有效地重启这些“耗竭”T细胞功能的治疗方法，如免疫检查点抑制剂或其他新型免疫调节药物。

2）该研究强调了T细胞在遇到肿瘤抗原后短时间内就发生显著改变的观点。这可能提示，在肿瘤发展的早期阶段，即T细胞刚开始接触肿瘤抗原时，进行免疫治疗可能更有可能产生积极的治疗效果。

3）该研究提供了一个用于追踪T细胞激活、分化和功能改变的实验模型。未来的研究可以使用这个模型，更深入地了解导致T细胞功能障碍和耗竭的具体分子和细胞机制。

参考资料来源：

【1】 Rudloff MW, Zumbo P, Favret NR, Roetman JJ, Detrés Román CR, Erwin MM, Murray KA, Jonnakuti ST, Dündar F, Betel D, Philip M. Hallmarks of CD8+ T cell dysfunction are established within hours of tumor antigen encounter before cell division. Nat Immunol. 2023 Aug 3. doi: 10.1038/s41590-023-01578-y. Epub ahead of print. PMID: 37537361.

声明：

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本期编辑：Henry，微信号healsan。助理：ChatGPT

Hanson临床科研团队，在美国的七位生物医学科学家主持并担任独立理事。主要通过大数据分析，分享生物医学前沿、发展趋势及对临床科研的启发；通过文献计量分析及报告，把握最新技术进展；交流SCI论文撰写、课题设计规范。只提供以数据为基础的客观报告，及专业、独立的思考。

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