Nat Commun | 新研究表明一种经过改进的CAR-T细胞有望治疗卵巢癌等实体瘤

卵巢癌是一种侵袭性实体瘤。复发性卵巢癌和其他实体瘤患者几乎没有有效的治疗方案。为了改变这一点，来自美国希望之城的研究人员在一项新的临床前研究中证实经过基因改造后表达特异性识别肿瘤相关糖蛋白72（tumor-associated glycoprotein-72, TAG72）的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的T细胞（TAG72-CAR-T细胞）在体外细胞模型和临床前动物模型中对晚期卵巢癌有效。相关研究结果于2023年8月7日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Antigen-dependent IL-12 signaling in CAR T cells promotes regional to systemic disease targeting”。论文通讯作者为希望之城 T 细胞治疗研究实验室转化科学与技术副主任 Saul Priceman 博士。

令人兴奋的是，TAG72不仅存在于卵巢癌表面上，而且也存在于包括胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和脑癌在内的其他实体瘤中。这意味着TAG72-CAR-T细胞疗法有潜力治疗卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和脑癌等实体瘤。

这种新的治疗策略的关键之处在于构建识别癌细胞的CAR受体。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出患者体内的T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回患者体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到癌细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁癌细胞。

CAR-T细胞疗法已被成功批准用于治疗多种类型的血液癌症，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，但它在实体瘤治疗中的成功依然面临一系列挑战，这或许是由于一些因素所造成的，包括CAR-T细胞的有限扩张和持久性、对抗肿瘤时出现功能衰竭和脱靶毒性作用等因素。

为了解决这些挑战，这些作者根据经验对 TAG72-CAR 构造体进行了优化，发现 CD28与 4-1BB 协同刺激结构域 跨膜偶联大大提高了TAG72-CAR-T细胞的功能，并在临床前动物模型的体内产生了持久的完全应答。他们的体外功能评估显示干扰素γ（IFNγ）是TAG72-CAR-T细胞的细胞毒性和对复发性肿瘤细胞的杀伤力的关键介质，并进一步验证了 IL-12 在强效 IFNγ 诱导和TAG72-CAR-T细胞下游活性中的作用。

目前，这种优化的TAG72-CAR-T细胞疗法正在希望之城进行首次人体 1期临床试验（NCT05225363），试验对象是已接受过铂类化疗的晚期上皮性卵巢癌患者。该临床试验正在测试这种细胞疗法的安全性、副作用和对患者的活性，目前正在招募患者接受治疗。

CD28与 4-1BB 协同刺激结构域 跨膜偶联大大提高了TAG72-CAR-T细胞的抗肿瘤功能。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40115-1。

再者，这些作者还对TAG72-CAR-T细胞进行基因改造，使之表达一种膜结合型 IL-12（mbIL12），由此产生的TAG72-CAR-T细胞称为TAG72-CAR/mbIL12 T细胞；mbIL12具有最佳跨膜结构域，能提高 TAG72-CAR-T细胞体外和体内的效力。从机理上讲，mbIL12 的细胞表面表达和下游信号转导是抗原依赖性的，需要通过 CAR 或 T 细胞受体（TCR）激活 T 细胞，以促进顺式和反式信号转导。

此外，他们还证实在使用两种进行局部转移瘤移植和全身实体瘤移植的小鼠模型中，局部区域给送的TAG72-CAR/mbIL12 T细胞可促进对区域性转移瘤的持久控制，并增强外周TAG72-CAR/mbIL12 T细胞的扩增和持久性，从而根除全身性实体瘤。最后，他们利用免疫功能健全的小鼠模型证实了与可溶性IL-12输注相比，局部区域给送TAG72-CAR/mbIL12 T细胞是安全的和有效的，TAG72-CAR-T细胞对免疫抑制性肿瘤微环境的调节依赖于mbIL12。

这些数据不仅为这些作者的临床开发项目提供了重要信息，还广泛支持使用抗原依赖性免疫调节细胞因子促进TAG72-CAR/mbIL12 T细胞疗法在多种实体瘤疾病适应症中的区域性到全身性疾病靶向治疗。

综上所述，这项新的研究强调了通过改变CAR分子上的不同区域，并通过体外和体内临床前模型系统地测试功能差异来全面优化CAR功能的优势。这些作者通过在TAG72-CAR-T细胞表面上引入抗原依赖性 mbIL12，将TAG72-CAR-T细胞对实体瘤杀伤力的增强与 IFNγ 信号的增加联系起来。在两种体外动物模型中，这种引入不仅改善了区域性肿瘤控制，还增强了TAG72-CAR-T细胞的全身扩增和持久性，促进了全身性肿瘤的根除。这些研究结果有望广泛改善TAG72-CAR-T细胞对多转移性疾病的治疗反应。

参考资料：

Eric Hee Jun Lee et al. Antigen-dependent IL-12 signaling in CAR T cells promotes regional to systemic disease targeting. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40115-1.