Cell | 一种疫苗增强的工程化T细胞反应或能帮助清除人类的实体瘤

利用工程化的T细胞来破坏癌细胞目前在治疗某些类型的癌症上已经表现出了成功，比如白血病和淋巴瘤，然而，其对于实体瘤的治疗效果并不理想。而缺乏成功的原因之一在于T细胞仅能靶向作用一种抗原（肿瘤上发现的靶向性蛋白），如果某些肿瘤细胞不表达这种抗原的话，其就会逃避T细胞的攻击。

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity”的研究报告中，来自MIT等机构的科学家们通过研究发现了一种克服这一障碍的方法，其能利用一种疫苗来增强名为嵌合抗原受体（CAR）T细胞的工程化T细胞的反应，同时还能帮助免疫系统产生新的T细胞从而靶向作用其它的肿瘤抗原；在对小鼠进行的研究中，研究人员发现，这种方法或许会使得肿瘤更有可能被根除。

研究者Darrell Irvine教授说道，这种疫苗的增强似乎能驱动一种名为抗原扩散（antigen spreading）的过程，在该过程中，机体自身的免疫系统就能与工程化的CAR T细胞合作从而拒绝那些并非所有细胞都表达被CAR T细胞所靶向作用的抗原的肿瘤。目前FDA批准了多种T细胞疗法来治疗血液癌症，这些疗法都是基于CAR-T细胞，其能被工程化改造来展示受体从而识别癌细胞上存在的特殊抗原。

为了尝试将这种疗法应用到胶质母细胞瘤（一类脑癌）中，研究人员设计了CAR-T细胞来靶向作用EGFR受体的一个突变版本，然而，并非所有的胶质母细胞瘤细胞都会表达这种抗原，而且当其被CAR-T细胞攻击时，有些胶质母细胞瘤细胞就会通过停止靶向性抗原的产生来产生反应。在2019年的一项研究中，研究者Irvine及其同事通过在使用工程化T细胞后不久将疫苗直接输注到小鼠体内来增强CAR-T细胞抵御胶质母细胞瘤的疗效，这种携带被CAR-T细胞靶向作用的相同抗原的疫苗就会被淋巴结中的免疫细胞所摄取，而CAR-T细胞则会在淋巴结中接触到它。

这项研究中，研究人员发现，这种疫苗的提升不仅能帮助工程化的CAR-T细胞攻击肿瘤，还会产生另一种意想不到的效应，其或许还有助于产生靶向作用其它肿瘤抗原的宿主T细胞。这种被称之为“抗原扩散”（antigen spreading）的现象是可取的，因为其能产生一类特殊的T细胞群，当其在一起发挥作用时就能完全根除肿瘤病预防肿瘤再生。研究者Irvine表示，这或许正是能帮助你处理实体瘤中抗原异质性的东西，因为如果让宿主T细胞来攻击其它抗原，其就能够进来并杀灭CAR-T细胞无法杀灭的肿瘤细胞。

一种疫苗增强的工程化T细胞反应或能帮助清除人类的实体瘤。

图片来源：Cell (2023). DOI:10.1016/j.cell.2023.06.002

这项最新研究中，研究人员就想通过研究揭示额外的T细胞反应是如何被激活的，随后他们使用了来自2019年研究中相同类型的CAR-T细胞（其能被工程化改造靶向作用突变的EGFR）和相同的疫苗。本文研究中的小鼠被注射了两剂疫苗，相隔一周进行注射。研究者发现，在这些增强的小鼠中，CAR-T细胞会发生一定的代谢改变，这就会增加其机体中干扰素γ的产生，而干扰素γ是一种能帮助刺激机体产生强烈免疫反应的细胞因子，这或能帮助T细胞克服肿瘤的免疫抑制环境，而这种环境通常会关闭附近任何T细胞的功能。

当CAR-T细胞杀灭表达靶向抗原的肿瘤细胞时，宿主机体的T细胞（并非工程化的CAR-T细胞）就能遇到来自这些肿瘤细胞的其它抗原，从而就能刺激这些宿主T细胞来靶向作用这些抗原且能帮助摧毁肿瘤细胞。研究人员发现，如果没有宿主T细胞的反应的话，即使CAR-T细胞摧毁了大部分的原始肿瘤细胞，肿瘤也会重新生长；这种情况会发生，因为利用CAR-T细胞治疗的肿瘤细胞通常会阻断产生工程化细胞所靶向作用的抗原，从而使其能躲避这些细胞的攻击。随后研究人员在携带具有不同水平的靶向性抗原的肿瘤的小鼠中测试了这一方法，他们发现，即使在只有50%的能表达靶向性抗原的肿瘤细胞中，也有大约25%的肿瘤细胞能被CAR-T细胞和宿主T细胞的组合所清除。

这对于携带高水平靶向抗原的肿瘤而言，成功率或许会更高，而当80%的肿瘤细胞表达能被CAR-T细胞所靶向作用的抗原时，大约80%的小鼠机体的肿瘤都会被消除。目前这项研究中所使用额技术已经授权给一家名为Elicio Therapeutics的公司，该公司目前正在对其进一步开发并在患者机体中进行测试；文章中，研究人员重点研究了人类的胶质母细胞瘤和黑色素瘤，但他们认为该技术或许还能被潜在用来对抗其它类型的癌症。从原则上来讲，这项技术或许适用于任何实体瘤，因为其会在其中产生一种发挥靶向作用的CAR-T细胞。目前研究人员还在研究如何调整CAR-T细胞疗法以便其能被用来攻击那些尚未确定的可靶向作用抗原的肿瘤组织。

综上，本文研究结果表明，CAR-T细胞衍生的干扰素γ在促进抗原扩散过程中扮演着非常重要的角色，而疫苗的增强或许就能提供一种临床上可被转化的策略从而就能驱动机体抵御实体瘤的免疫反应。

原始出处：

Leyuan Ma，Alexander Hostetler，Duncan M. Morgan,et al. Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity, Cell (2023). DOI:10.1016/j.cell.2023.06.002