Nat Commun｜瓜氨酸化有望作为癌症扩散和控制的关键角色

癌症转移指的是癌变细胞从原发性肿瘤位点扩散到机体其它区域中的过程，尽管如今科学家们在癌症研究领域取得了长足的进展，但对于驱动癌症选择性地扩散到机体特定区域的驱动因素，研究人员在很大程度上还不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Citrullinated fibrinogen-SAAs complex causes vascular metastagenesis”的研究报告中，来自日本信州大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了其中的一种潜在分子机制。

研究者Sachie Hiratsuka教授说道，我们通过阐明纤维蛋白原（fibrinogen）翻译后的瓜氨酸化（citrullination）能在易感部位形成一种转移性生境，或许就能揭示检测转移预测位点的可能性；肺部内皮细胞能介导纤维蛋白原的瓜氨酸化，从而改变其构象、表面电荷以及与血清淀粉样蛋白A或SAAs相关的结合特性，从而就能使其成为宿主组织衍生的转移性病原体。

瓜氨酸化是蛋白质中的精氨酸转化为瓜氨酸的过程；这项研究中，研究人员重点关注了蛋白质纤维蛋白原中所发生的特定修饰，纤维蛋白原中含有一条或多条碳水化合物链，且在血凝过程中扮演着关键角色。此前研究中，研究人员建立了肺部血管中分散的纤维蛋白原沉积与癌症转移可能性增加之间的直接关联，为了进一步阐明肺癌发生转移的机制，研究人员决定仔细分析纤维蛋白原在体内被合成（即被翻译后）后的生化修饰，首先他们从患癌或未患癌的个体机体中获得了解剖肺部组织样本。

当利用染料染色后，相比死亡时未患癌的患者而言，癌症患者机体肺部组织中纤维蛋白原阳性的区域会明显增加，随后的分析表明，血清淀粉样蛋白A基因（SAA,一种小鼠机体中已知的癌前转移基因）在癌症患者中的表达量是未患癌个体机体中的5倍。基于这一点，随后研究人员就开发出了人源化的SAAs小鼠，即通过遗传编程能产生兼容的人类SAA蛋白版本的啮齿类动物，不出所料的是，相比在阻断了SAA簇基因的小鼠中，肺部肿瘤的转移在人源化的SAA簇小鼠中会更加严重一些。接下来，研究人员在携带肿瘤的小鼠肺部中研究了SAA3蛋白和纤维蛋白原之间的相互作用，在实验过程中，研究人员发现,SAAs能介导纤维蛋白原的瓜氨酸化，并能将标准的氨基酸精氨酸转变为非标准的瓜氨酸。

瓜氨酸化或有望作为癌症扩散和控制的关键角色。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40371-1

进一步的实验结果表明，SAAs介导的纤维蛋白原的瓜氨酸化会导致小鼠模型中发生肺部的肿瘤转移，最后，在小鼠模型中，含有瓜氨酸化的纤维蛋白原和SAAs的蛋白复合体（SAAs-CitFbg）显然正在招募癌细胞并能促进肺部肿瘤发生转移，基于这些结果，目前研究人员成功设计了一种新型的CitFbg肽类来对抗小鼠模型中的癌症转移。研究者Sachie Hiratsuka补充道，一种CitFbg肽类或许能作为一种竞争性的抑制剂来阻断转移性细胞向SAAs-CitFbg位点的归巢过程，通过研究人员所开发的CitFbg特异性抗体，患者肺部的潜在转移性位点就能被清楚观察到。

总的来讲，本文研究结果表明，CitFbg的沉积或许癌症患者转移风险增加有关，而在小鼠模型中，瓜氨酸肽类或能有效对抗这种情况。对癌症转移的预测或能为研究人员进行早期干预提供一定的机会，从而就能减轻患者机体癌症的进展以及与癌症相关危及生命的风险；尽管研究人员还需要进行更多的临床试验，但本文研究或为其后期开发新型抗转移性药物铺平了道路。相关研究发现也为癌症研究增加了重要的价值，并可能会对癌症的预防和治疗产生中药的影响。

综上，本文研究结果表明，CitFbg的沉积或能显示癌症患者发生转移的风险，而瓜氨酸化的肽类或许也有望作为一类特殊的癌症转移性抑制剂。

原始出处：

Han, Y., Tomita, T., Kato, M. et al. Citrullinated fibrinogen-SAAs complex causes vascular metastagenesis. Nat Commun 14, 4960 (2023). doi：10.1038/s41467-023-40371-1