Nature | 新研究揭示癌症扩散到脊柱的原因

在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现，形成脊柱的椎骨（vertebral bone）来源于一种独特的干细胞，这种称为脊椎骨干细胞（vertebral skeletal stem cell）的干细胞不同于其他造骨干细胞，会分泌一种有利于肿瘤转移的蛋白。他们利用脊椎骨干细胞制成的“类器官”，发现已知的肿瘤向脊椎扩散的趋势---比向腿骨等长骨扩散的趋势更多---在很大程度上是由于这些干细胞分泌的这种名为MFGE8的蛋白。这一发现开辟了脊柱疾病研究的新方向，有助于解释为什么实体瘤经常扩散到脊柱，并可能带来新的骨科和癌症治疗方法。相关研究结果于2023年9月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis”。

论文通讯作者、威尔康奈尔医学院病理学与实验室医学副教授Matthew Greenblatt博士说，“我们猜测许多优先涉及脊柱的骨科疾病是由于脊椎骨干细胞的独特特性造成的。”

近年来，Greenblatt博士和其他科学家们已发现，不同类型的骨骼来源于不同类型的骨干细胞。由于脊椎骨与其他骨骼（如手臂和腿骨）相比，在生命早期沿着不同的路径发育，而且似乎有着独特的进化轨迹，Greenblatt博士和他的团队假设很可能存在一种独特的脊椎骨干细胞。

这些作者首先根据已知的骨骼干细胞表面蛋白标志物，从实验室小鼠的不同骨骼中分离出广为人知的可产生所有骨骼和软骨的骨骼干细胞。然后，他们分析了这些细胞中的基因活性，看看能否找到与脊椎骨相关的骨骼干细胞的独特模式。

他们取得了两项重要发现。首先是基于表面标志物的骨骼干细胞整体新定义更加准确。这一新定义排除了旧的骨骼干细胞定义中包含的一组不是干细胞的细胞。第二项发现是，来自不同骨骼的骨骼干细胞在基因活性方面确实存在系统性差异。通过分析，他们确定了脊椎骨干细胞的一组独特的标志物，并在小鼠和实验室细胞培养系统的进一步实验中证实了这些干细胞在形成脊柱骨方面的功能作用。

这些作者接下来研究了与其他类型骨骼相比，脊柱对肿瘤转移（包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌转移）具有相对吸引力的现象。20 世纪 40 年代提出的传统理论认为，这种“脊柱趋向性（spinal tropism）”与血流模式有关，从而使得相对于长骨，脊柱更容易转移肿瘤。但是，当在动物模型中再现这种脊柱趋向现象时，他们发现有证据表明血流并不是原因---事实上，他们发现了一条线索，指向脊椎骨干细胞可能是罪魁祸首。

评估潜在的脊椎细胞谱系标志物和筛选脊椎骨干细胞细胞表面标志物。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06519-1。

论文第一作者、Greenblatt实验室博士后研究员Jun Sun博士说，“我们观察到，转移性肿瘤细胞最初播种的部位主要在骨髓区域，而脊椎骨干细胞及其后代细胞就位于该区域。”

这些作者随后发现，移除脊椎骨干细胞可消除脊柱骨和长骨之间肿瘤转移率的差异。最终，他们确定脊椎骨干细胞比长骨干细胞分泌更多的蛋白MFGE8是脊柱趋向性的主要因素。为了证实这些发现与人类的相关性，他们与纽约特种外科医院（Hospital for Special Surgery）的研究人员合作，确定了小鼠脊椎骨干细胞的人类对应物，并描述了它们的特性。

这些作者目前正在探索阻断MFGE8的方法，以降低癌症患者脊柱转移的风险。Greenblatt博士说，更广泛地说，他们正在研究脊椎骨干细胞的独特特性如何导致脊椎疾病。

Greenblatt博士说，“骨科中有一个分支学科叫脊柱骨科，我们认为这个临床类别中的大多疾病症都与我们刚刚确定的这种干细胞有关。”

参考资料：

1. Jun Sun et al. Discovery of a vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06519-1.

2. Study Reveals Why Cancer May Spread To The Spine
https://news.weill.cornell.edu/news/2023/09/study-reveals-why-cancer-may-spread-to-the-spine