Nature reviews cancer | 癌症内吞作用与癌症治疗

2023-07-27 00:07

细胞内吞作用是一个复杂的生物过程，其会将细胞表面的蛋白质、脂质和细胞外环境的液体包装、分类并内化到细胞中。在癌症中，内吞作用会影响营养清除，免疫监测和肿瘤免疫逃避。此外，内吞作用也是肿瘤转移和治疗药物应答的关键调节因子。因此，小编今天给大家分享一篇今年五月刚刚发表在Nature Reviews Cancer( IF: 69.800)杂志上关于癌症内吞作用的综述。该综述全面介绍了内吞作用与癌症的关联并展望了运用内吞作用来改善当前癌症治疗的前景。

癌症的内吞作用和癌症治疗

一．原位内吞作用

文章首先对内吞作用进行了整体介绍。在哺乳动物系统中，内吞作用的途径和分子主要是在组织培养中研究的(图1)。电子显微镜、生化分析以及最近的活体显微镜研究表明，体内内吞作用依赖于组织结构。然而，想要全面描述体内内吞作用则需要结合改进的光学和分子探针资源以及图像分析算法。目前研究发现在原位和细胞培养条件下，内吞作用的分子和机制运作是相同的，但每种途径的动力学和活性可能有所不同。

图1 哺乳动物细胞内吞作用的多种途径

二．内吞的致癌作用

接下来文章对内吞的致癌作用进行了详细介绍。编码内吞噬蛋白的基因在各种人类肿瘤的生化和遗传筛选中被发现会发生突变。多数实验证据也表明，内吞过程的变化能够导致癌细胞信号分子功能输出的变化(表1)。此外其他分析也发现内吞作用失调通常可能具有致癌潜力，且囊泡转运也能够在癌症生理学的许多方面发挥作用。表1展示了参与内吞作用和囊泡运输的蛋白质及其与肿瘤发生、癌症进展和转移的关系。

表1 癌症中的内吞分子失调(部分展示)

三．内吞作用与癌症的营养清除

这一部分文章对内吞作用与营养清除的关联进行了介绍。肿瘤生长过程中癌细胞需要更多的营养供应(图2)。在肿瘤发生的早期阶段，细胞可以通过增加营养受体和受体介导的蛋白质清除水平来补偿其增加的代谢需求。随着肿瘤发生的继续，肿瘤微环境(TME)偏离生理标准，随着缺氧区域的增加，血管生成形成渗漏血管，神经支配被改变。尽管自噬可以使正常细胞在有害或有毒的环境中存活，但它可能不能为癌细胞提供足够的能量来保证细胞快速分裂和增殖。然而，与正常细胞不同，肿瘤细胞可以从细胞外基质(ECM)和TME中清除支持增殖所需的额外营养物质。肿瘤细胞的可塑性允许适应内吞途径，以获取多种细胞外营养物质，以维持细胞生长和肿瘤细胞增殖。此外，细胞外囊泡可以通过多种途径与癌细胞结合并被癌细胞内吞。进一步营养清除也被发现有助于免疫治疗抵抗和免疫控制，例如巨噬细胞上存在的一种清除受体，能够通过与肿瘤细胞结合并促进其吞噬，有助于肿瘤细胞清除，这是一种抗肿瘤机制(图2)。

图2 癌细胞与微环境相互作用中的内吞作用

三．表型变化

接下来文章对内吞作用对细胞表型的影响进行了介绍。文章主要介绍了内吞作用对上皮间质转化的可塑性及细胞极性的影响(图3)。

3.1 内吞作用与上皮间质转化的可塑性

上皮细胞到间质细胞的可塑性(EMP)能够调节上皮和间充质样状态之间的转换，并且在肿瘤发生中具有广泛作用。EMP的早期过程是细胞间接触的丧失，这使得细胞获得迁移表型并逃离上皮层。例如，在乳腺癌中，一个自身维持的内吞前馈循环增加了乳腺癌细胞的可塑性，并增强了它们的转移潜力。

3.2 内吞作用会导致细胞极性的消失

所有细胞都有一定程度的极性，顶基极性是上皮和腺组织的一个特殊特征，这些上皮组织的形态发生需要细胞内运输通路的广泛组织以及顶端和基底侧细胞的形成。在癌症进展过程中，细胞极性的丧失伴随着前后轴的形成，这促进了细胞迁移，并受到局灶黏附循环、细胞骨架重排的变化以及与ECM相互作用的调节(图3)。局灶黏附的主要成分之一是α和β整合素异二聚体，它们以20多种不同的形式存在。整合素和其他黏附成分不断内化，并以极化的方式循环到细胞的前沿，以驱动黏附动力学，这需要有效的内吞作用。

图3 在转移过程中，内吞作用调节上皮细胞到间质细胞的可塑性

四．内吞作用与抗癌免疫反应

这一部分文章介绍了参与抗癌免疫的免疫细胞群中的内吞作用。内吞过程涉及免疫细胞的各个方面。此外，在肿瘤发生过程中免疫细胞的内吞作用也会对抗癌免疫产生影响，其中包括免疫监测抑制肿瘤细胞以及塑造允许肿瘤生长的免疫抑制TME。例如，研究发现内吞作用是T细胞活化所必需的，T细胞受体(TCR)与抗原呈递细胞结合引起的激活导致其快速内化，内化后TCR立即被纳入一个可移动的、长寿命的内吞网络，这对TCR的回收至关重要。也有研究报道特定激活和抑制受体的内吞和运输也会调节自然杀伤细胞(NK)的功能反应。此外，巨噬细胞也需要内吞作用来内化多种细胞表面受体。而B细胞中的抗原内化和递呈也是通过内吞作用发生的。因此，当考虑抑制内吞作用作为抗肿瘤或抗转移治疗时，还必须考虑免疫细胞功能及对内吞作用的依赖。

五．内吞作用与癌细胞转移

多个研究已经发现内吞作用是癌细胞转移潜能的中心调节因子(图2和图3)。此外，内吞蛋白的表达水平也被发现与癌症患者的转移潜能和预后相关，因此文章从运动和侵袭、与细胞外基质的相互作用以及转移性代谢三个角度对内吞作用与癌细胞转移的关联进行了介绍。

5.1 内吞与细胞运动和侵袭

目前研究已经发现内吞率的变化会导致细胞可塑性和运动性的增加。相反，抑制内吞作用既能稳定细胞极性，又能抑制癌症转移。此外，细胞运动是依赖于内吞作用的，在过去的几十年里，这种机制在正常生理和癌症进展过程中都得到了表征。例如，细胞的移动需要脂质和蛋白质从迁移细胞的后缘到前沿的循环，研究已经确定了几种转移促进因子和抑制因子通过调节这种迁移起作用。这些内吞途径蛋白与细胞迁移和侵袭之间关联的多样性和复杂性表明，内吞过程可能是转移机制所必需的。

5.2 内吞与细胞外基质的相互作用

当迁移发生时，肿瘤细胞与原发肿瘤的ECM能够发生相互作用。此外，在运动和侵袭过程中，细胞形成细胞-基质粘连或局灶性粘连。整合素会通过内吞作用和胞吐作用循环的机制，在这些平衡系统中发挥功能，且其中多种蛋白质被确定参与细胞迁移，从而参与癌症转移(图2和3)。

5.3 转移性代谢

癌细胞中的脂肪酸代谢与转移潜力有关。长链脂肪酸酰基辅酶A是一种参与脂肪酸代谢的代谢中间体，可抑制核苷二磷酸激酶A和B (NME1和NME2)，而NME1和NME2是已知的转移抑制因子。通过对NME1和NME2的功能分析发现，这些蛋白能够调节内吞作用。

六．内吞在癌症治疗中的作用

文章在这一部分对内吞在癌症治疗中的作用进行了介绍。无论是免疫治疗、靶向治疗还是通过纳米颗粒进入细胞，内吞作用对于药物的递送通常是必不可少的。药物对细胞表面受体的靶向调节、受体在质膜上的停留时间和浓度都会引起药物反应的变化，且如果药物无法达到目标，就无法发挥良好的作用。对于靶向肿瘤细胞表面蛋白的药物，肿瘤的一种耐药机制是靶受体内吞作用。在任何杀伤机制启动之前，靶受体可能从细胞表面被清除。此外，空受体可以被内吞，也可以被小分子或抗体偶联放射配体结合的受体内吞。内吞作用的暂时和可逆抑制可能允许在受体内化之前最大限度地将血清中的放射配体与肿瘤上的靶分子结合(图4)。内吞作用也可以提高图像引导疗法的递送效率。

图4 内吞抑制对细胞毒性药物递送的潜在影响

七．内吞作用的抑制

内吞途径的操纵是临床前和临床进展中研究的一个活跃领域，因此这一部分文章对内吞抑制的毒性、脱靶效应以及免疫受损进行了介绍。

7.1 内吞抑制的毒性

研究人员通常认为，全身抑制内吞作用对所有细胞都是有毒的。因此，对人类内吞作用的不可逆抑制同样可能具有极大的毒性。然而，如果抑制性药物在剂量毒性方面具有正确的特征，并且在适当的时间尺度上具有代谢可逆，则内吞作用的抑制可以是细胞特异性的和短暂的。通常情况下，抑制内吞作用并没有总是考虑药物的剂量反应、可逆性和代谢的药理问题。尽管每种药物、抗体和辅助药物组合都需要严格的安全性测试，但一些更可怕的毒性预测尚未在临床观察到，不过这些担忧不应阻止进一步开发介导暂时和可逆内吞抑制的疗法或辅助药物。

7.2 考虑脱靶效应

目前对于抑制内吞的另一个担忧是抑制内吞过程将导致肿瘤细胞中刺激生长信号通路的受体激活增加。这些作用确实会暂时发生，但这种激活和后果取决于特定的内吞抑制剂。如表2所述，临床上可获得的内吞抑制剂都不是靶向特异性的。因此，通过各种脂质结构域破坏(包括内吞破坏)的方法靶向质膜结构域，可用于临床影响受体的呈递和内化过程。

7.3 内吞抑制与免疫受损

虽然抑制内吞作用也会抑制免疫细胞活化等关键过程，但这种抑制并不会阻止免疫细胞与肿瘤细胞结合，也不会阻止抗体与免疫细胞靶标结合。如果内吞作用的抑制是暂时的和可逆的，被抑制的免疫活动将在逆转后直接重新开始。因此，适当设计的联合疗法可用于暂时保留细胞表面成分，从而允许最大程度的相互作用发生，并在恢复内吞作用时促进最大程度的肿瘤细胞杀伤。内吞抑制剂与抗PD1和抗PDL1等治疗性抗体联合使用的另一个问题是，增加的肿瘤细胞杀伤也会导致免疫细胞死亡增加。由于免疫细胞表达PD1，部分细胞表达PDL1，任何增强细胞毒性作用的效应也可能定向杀死免疫细胞以及表达免疫检查点的肿瘤细胞。

表2 化学内吞抑制剂的选择

八．癌症内吞作用的未来展望与结论

文章在最后对内吞作用与癌症治疗的未来进行了展望及总结。内吞作用是癌症的重要组成部分，它影响药物稳定性和治疗反应以及免疫细胞功能。临床如果想要利用内吞过程获益，就要考虑如何衡量内吞作用。未来的研究工作可能会从多个角度探讨内吞作用在癌症和癌症治疗中的作用。其中一个方向是开发具有正确药理特性的特定动力蛋白抑制剂，用于临床给药。此外，体内内吞作用的分析将是必不可少的，随着对内吞作用的进一步了解，有可能改变抗体疗法、放射配体的递送，并且增加靶标递送，以及减少脱靶毒性。总之，内吞作用在癌症的多个方面都发挥着核心作用，了解每个癌症相关过程中内吞作用将会增加癌症发生和进展的了解，并有可能确定新的治疗靶点。

来源：生信人

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