Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：个体化癌症疫苗；癌症；mRNA疫苗
异军突起的mRNA疫苗，在新冠大流行中拯救了欧美；也使科学家们第一次真实地感受到mRNA疫苗的强大潜力。
现在，美国Moderna、德国BioNTech等mRNA疫苗公司都在癌症疫苗的研发中取得了突破。
2023年7月12日，Nat Rev Drug Discov发表了一篇非常精彩的科学报告，题为“Personalized cancer vaccines pass first major clinical test”【1】。总结了mRNA癌症疫苗取得的最新突破。
我们一起先睹为快。
1，一系列2期临床试验结果，展示了mRNA途径在癌症疫苗中的突破性进展。
在今年早些时候，美国Moderna发布了其二期临床试验的结果，为个体化癌症疫苗的研发带来了更多信心。在美国癌症研究协会年会上，研究人员详细介绍了157名完全切除的高危黑色素瘤患者接受mRNA-4157与默克公司的检查点抑制剂pembrolizumab，或仅使用pembrolizumab治疗的结果。结果显示：18个月后，接种癌症疫苗的患者相比单独接受免疫疗法的患者，其死亡或复发的风险降低了44%。这些成果使得mRNA-4157，一种通过脂质纳米颗粒封装并编码多达34种新抗原的核苷酸修饰mRNA、然后注射到手臂的疫苗，成为癌症疫苗领域的领跑者。
而德国BioNTech及其研发合作伙伴罗氏也提供了一个设计不同的疫苗。他们的autogene cevumeran由编码多达20种新抗原的未修饰RNA构成，使用脂质复合物递送系统，并通过静脉输送。在COVID-19疫苗的支持下，美国Moderna和德国BioNTech都急切希望展示他们的mRNA疫苗平台能够在传染性疾病以外的领域得到应用。德国BioNTech的联合创始人及CEO Uğur Şahin表示，比较这些候选疫苗的优缺点还为时过早。Sahin强调，美国Moderna的数据为我们提供了“非常好的概念验证”。他还对使用未修改的RNA或者其他递送系统可能带来的结果表示好奇，因为未修饰的RNA比修饰后的核酸更具有免疫原性。即使是BioNTech在黑色素瘤中进行的关于autogene cevumeran的二期临床试验结果也可能无法进行跨平台比较。总体来说，Moderna在辅助环境中测试其疫苗，治疗已经手术切除的肿瘤患者。然而，BioNTech的主导试验是针对已经转移或者无法手术治疗的晚期黑色素瘤患者。对于拥有新的治疗方式的癌症药物开发商来说，晚期癌症通常是他们的首选治疗目标，因为试验时间更短，未满足的需求巨大，且患者对安全风险有很高的容忍度。然而，自从BioNTech的试验于2019年启动以来，科学家们带来的见解使Şahin对即将公布的数据结果持低预期。Şahin表示，“科学社区还没有证据证明，除了免疫原性以外，在晚期情况下还有更多的临床活性。”他指出，针对转移性实体癌症的autogene cevumeran加PDL1抑制剂的Ib期研究发现，大多数试验参与者产生了特异性T细胞，但很少有患者显示出肿瘤退化的迹象。可以与此进行比较的是，最近在一项针对16名可手术切除的胰腺导管腺癌（PDAC）患者的早期I期试验中，autogene cevumeran表现出了其作为一种困难治疗的癌症疫苗的潜力。接种个性化癌症疫苗后，一半的试验参与者产生了新抗原特异性T细胞，而另一半则没有。在那些表现出免疫反应的患者中，在18个月的中位随访期间，没有出现复发的情况。Şahin说，这是该试验的初步数据，但是这个结果对于胰腺癌患者来说是“非常令人鼓舞的”，因为即使进行手术切除，病人的生存率也相当低。（在研的癌症疫苗。美国Moderna、德国BioNTech和美国Gristone都进入到2期临床试验，暂时处于领先位置）例如，Neon Therapeutics在2015年通过其合成长肽平台引发了对个体化癌症疫苗的兴趣。这些肽由HLA分子直接处理和呈现，HLA分子向T细胞呈现抗原，以训练免疫系统。然而，这些肽的制造过程耗时较长，导致Neon试验中的患者治疗延误。此外，某些肽难以合成，或者溶解性问题，这限制了新抗原的选择。在Neon的早期临床数据不理想后，该公司将重心转向了细胞疗法。然后，BioNTech在2020年收购了它，用于其各种技术和制造能力，以及其在美国的研究布局。目前，该领域主要依赖于核酸和病毒载体递送系统。这些平台有助于缩短患者获得疫苗的时间。每种癌症都具有自己的免疫原性特性，这也可能影响癌症疫苗的有效性。3，选择递送平台只是一方面，疫苗中投入的新抗原的选择也至关重要。为了制造个性化癌症疫苗，药物开发商选择包含新抗原，基于它们在肿瘤活检中的表达水平以及它们与HLA分子的预测结合亲和力。每个候选新抗原的其他属性，包括克隆性和与自身抗原的相异性，也常常被考虑在内。然而，许多公司认为他们可以做得更好。例如，myNEO的科学家们开发了一对专有的算法，帮助预测哪些肽在肿瘤细胞的表面表达，然后判断CD8+ T细胞是否真正识别并对这些肽产生反应。随着这些候选物进入临床试验，安全性和有效性的结果将为下一波个性化癌症疗法的递送系统、新抗原和临床环境的选择提供信息。同时，对于抗癌疫苗的最佳应用案例，比如针对保守的肿瘤相关抗原，也将更加清晰。- 个体化肿瘤疫苗作为新的医疗策略，已经显示出强大的潜力。
- 它以患者个体特征为基础，设计出精确的治疗策略，有望为肿瘤治疗提供更为准确的靶向。
- 随着科学研究的深入，这一领域的进展将有望带来癌症治疗的重大突破。
【1】 https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.library.carleton.ca/37438497/本公众号仅作已发表研究论文的数据分享和解读，仅供学术讨论，而不具临床指导意义。
本期编辑：Henry，微信号healsan。助理：ChatGPTHanson临床科研团队，在美国的七位生物医学科学家主持并担任独立理事。主要通过大数据分析，分享生物医学前沿、发展趋势及对临床科研的启发；通过文献计量分析及报告，把握最新技术进展；交流SCI论文撰写、课题设计规范。只提供以数据为基础的客观报告，及专业、独立的思考。
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