Bringing medical advances from the lab to the clinic.2023年6月21日，Nat Rev Drug Discov发表了由美国食品和药品管理局（FDA）与美国癌症研究所的学者联合撰写综述，题为“Trends in the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century”【1】。这篇综述非常非常精彩，论述了美国最近20年批准的癌症新药的特征和趋势，对于癌症领域的新药研发特别有参考意义。如果您是肿瘤领域的专业人士，建议直接阅读原文（文末加科研助手，告知原文“20230715”即可）。20 世纪 90 年代末和 2000 年代初，随着旨在利用癌细胞遗传易感性的靶向疗法的出现，癌症治疗的格局发生了巨大变化。1998 年批准用于治疗乳腺癌的曲妥珠单抗（一种抗 HER2 抗体）和 2001 年批准用于治疗慢性粒细胞白血病的伊马替尼（一种小分子 BCR-ABL 抑制剂）被认为开创了精准肿瘤学时代。二十一世纪治疗产品开发的进步进一步改善了癌症患者的疗效。按照年龄调整后的死亡率，1995-1999年美国的癌症死亡率为206/10万人，2014-2018年降低到了155.5/10万人，并以每年降低2.3%的速度持续降低；从 2001 年到 2020 年的20年里，美国癌症死亡率降低了 27%。美国总统拜登更是启动了癌症登月计划，要求从2022年起的25年内癌症死亡率降低一半。其实现的核心手段即新药物的研发和应用。
在这篇综述中，研究者根据 2000 年至 2022 年 FDA 批准用于治疗癌症的产品的趋势，讨论了肿瘤学领域在 21 世纪发生的变化。（图1. 缩写词：PARP, poly(ADP-ribose) polymerase; TAA, tumour-associated antigen; VEGF(R), vascular endothelial growth factor (receptor)）所以获批药物被分成 99 个亚类，这些亚类聚合为 31 个类别（图 1，外环），然后这些产品又被区分成三组（细胞毒性药物、靶向药物和靶向生物制剂；图 1，内环） 。2000-2022年期间，206种不同的肿瘤产品获得了573个肿瘤适应症批准（以下简称批准），其中50个批准为细胞毒性药物，277个批准为靶向药物，246个批准为靶向生物制剂（图 2a ））。(图2. a，所分析的三个产品组的累积肿瘤学批准：细胞毒性药物、靶向药物和靶向生物制剂。b、按产品组和总体显示的年份区间中的批准率（每年平均适应症批准数量）。c，按疾病地点划分的年度批准数量的气泡图。气泡大小对应于年度批准数量。)1.1，批准率持续上升
在分析期间批准率急剧上升；5 年期间平均年度批准数量从 2000 年至 2004 年的每年 7.4 个增加到 2017 年 11 月至 2022 年 10 月的每年 56 个（增长了 757%）。自2009年以来，批准的快速增长趋势完全是由靶向药物和生物制剂的年度批准率增加推动的，而细胞毒性药物的批准率则相当低，并且在分析期间略有下降（图2b ）。2000-2019年靶向药物的批准率略高于靶向生物药，但2020-2022年靶向生物药的批准率超过了靶向药物。总体而言，分析期内肿瘤药物批准率的增加可归因于每年新的独特产品数量的增加以及每种不同产品批准数量变化的增加。1.2 按肿瘤部位划分的批准趋势
在分析期间，治疗产品批准的数量和时间因肿瘤部位而异（图 2c）。在整个分析期间，针对乳腺癌、白血病和淋巴瘤的批准率不断增加。对于脑癌和头颈癌，在整个分析期间批准数量很少；而对于皮肤癌和甲状腺癌，在 2000 年至 2010 年没有新产品批准，此后每年的批准数量显著增加。自 2015 年以来，大多数批准用于肺癌、淋巴瘤、泌尿生殖系统癌症、乳腺癌和白血病，在过去8年中，每种癌症的批准数量均≥35个。2. 治疗产品类别的趋势
分类系统中的三个产品组根据一般作用机制由 31 个类别组成。这使得能够检查产品类别随时间变化的趋势（图 3）。（图3. a，每个类别的批准总数按批准年份着色。b，批准最多的五种不同产品的累计批准。实线、靶向生物药；虚线，靶向药物。c，按产品组和整体划分的年份箱中新子类引入的平均率。PARP，聚（ADP-核糖）聚合酶；TAA，肿瘤相关抗原；VEGF(R)，血管内皮生长因子（受体）。）在整个分析期间都有新的批准，并且仍然是主导类别；首创药物（伊马替尼）最初于 2001 年获得批准，激酶抑制剂在 2022 年成为同类药物中获得批准最多的药物。批准数量第二多的类别是免疫检查点抑制剂（ICI）。这是一类靶向生物制剂，尽管它于 2011 年才首次进入市场，但增长极快。批准数量排名第三的是抗肿瘤相关抗原 (TAA) 抗体。除激酶抑制剂和 ICI 之外，还有 29 个产品类别也为批准的肿瘤产品格局做出了贡献。3，分子靶点和途径的趋势
分析数据集中的大多数批准 (97.4%) 是针对与某些分子靶标结合或以其他方式影响的产品；其余的批准没有已知的分子靶标（2.6%）。206 个产品中有 83 个分子靶点获得批准用于肿瘤学适应症。大多数靶标是由单个基因编码的蛋白质（n = 73）；其他靶标包括两种融合蛋白、两种蛋白质复合物、两种蛋白质家族、一种氨基酸、一种糖脂、一种肽和DNA。每个分子靶标都是 1-12 个不同产品的主要靶标；EGFR、DNA、CD19 和 HER2（也称为 ERBB2）是最多数量的不同产品的靶点。获批最多的分子靶点是PD1（也称为PDCD1）、EGFR和BCR-ABL1融合蛋白，PD1 的批准数量 (76) 是 EGFR (30) 的两倍多。PD1 是 ICI 的专门靶点，EGFR 则是多种产品类别（激酶抑制剂、抗 TAA 抗体和双特异性构建体）的治疗靶点，而 BCR-ABL1 仅是激酶抑制剂的靶点。(EGFR在不同癌症中的突变情况。图源cbioportal；作图：Hanson临床科研)90% 的分子靶蛋白（83 种中的 75 种）仅被某一类产品所靶向；然而，CD19 是四种不同产品类别（抗 TAA 抗体、自体细胞疗法、双特异性构建体和靶向细胞毒剂）的产品的靶点，而 EGFR、HER2 和 BCMA（也称为 TNFRSF17）分别是三种不同产品类别的产品的靶点。这些蛋白质都位于质膜上。细胞表面蛋白质的物理可及性可以促进多种产品类别的靶向治疗。3.1 靶向蛋白的相互关联性
尽管肿瘤产品靶向的蛋白质属于 12 种不同的蛋白质类别，但分子靶蛋白在分子途径中高度互连。肿瘤治疗产品的分子靶点的相互关联性质对于产品的组合使用尤其重要。肿瘤学产品可以作为单一药物单独使用，也可以与其他产品联合使用，作为多产品治疗方案的一部分。4，生物标志物定义人群的趋势
测序技术的进步和对癌症基因组景观的探索促进了通过分子改变对癌症类型进行细分，使得利用癌细胞敏感性的疗法得以开发，并迎来了精准医学时代。基于某些基因改变或表达蛋白是否存在的生物标志物用于识别癌症亚型，并可用于识别可能从特定疗法中获益的患者（即生物标志物定义的人群）。（图4. a，未选择生物标志物和定义生物标志物人群的批准数量（百分比）。b，对于生物标志物定义人群的批准，仅生物标志物阳性肿瘤、仅生物标志物阴性肿瘤或生物标志物阳性和生物标志物阴性肿瘤的批准数量（百分比）。c – e ，按产品组 ( c )、产品类别 ( d ) 和疾病部位 ( e )在未选择生物标志物和生物标志物定义人群中获得批准的总数）。）38.9%（573 例中的 223 例）的肿瘤学批准是针对生物标志物定义的人群（图 4a ）。4.1 突出的生物标志物
大多数批准的生物标志物是 HER2、EGFR、BRAF、HR（激素受体：雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体 (PR)）和费城染色体（产生 BCR-ABL 蛋白的易位）。在 132 个批准中，生物标志物与指定产品的分子靶蛋白重叠（其中 59.2% 的批准使用生物标志物）。最常见的生物标志物也是治疗产品的分子靶点是 HER2、费城染色体和 EGFR。在生物标志物定义的人群中，大多数批准仅针对生物标志物阳性肿瘤患者（78.5%）；然而，32 项批准 (14.3%) 要求肿瘤对某些生物标志物呈阳性，而对其他生物标志物呈阴性（图 4b ））。在生物标志物定义的人群中，有 16 项批准（7.2%）仅适用于生物标志物阴性的肿瘤。4.2 生物标志物的使用趋势
在分析期间，生物标志物在肿瘤学适应症批准中的使用略有增加（补充图 4b）。2000-2004 年，生物标志物的批准比例为 32%，2005-2009 年为 30%，然后在 2020-2022 年稳步增加至 43%。4.3 与肿瘤部位无关的批准中的生物标志物
八个与肿瘤部位无关的批准中使用的生物标志物是BRAF V600E突变、NTRK融合、RET融合、肿瘤突变负荷 (TMB) 高（每兆碱基 > 10 个突变）、MSI-H 或 dMMR 以及单独的 dMMR。其中三个生物标志物是特定基因；其余的生物标志物基于其他肿瘤基因组特征，例如突变负荷或 DNA 修复状态。两个生物标志物--NTRK融合和TMB高--没有任何部位特异性的批准，而其他生物标志物同时具有部位不可知和位点特异性的批准。(BRAF在不同癌症中的突变情况。图源cbioportal；作图：Hanson临床科研)(NTRK1在不同癌症中的突变情况。图源cbioportal；作图：Hanson临床科研)5，单药和组合药物批准的趋势
（图5. a，单药适应症和组合适应症的批准数量（百分比）。b，按产品组划分的单药和组合适应症的批准总数。c、所有 187 项组合适应症的批准。）
自2000年以来，单药适应症约占肿瘤产品批准的三分之二（551个中的364个），约三分之一（551个中的187个）批准用于组合适应症（图5a ）。细胞毒性药物联合使用最频繁（批准的比例为 52%），其次是靶向生物制剂（43%）；靶向药物联合用药的频率较低，联合适应症仅占该组批准的23%。5b）6，审批途径的趋势
（图6. a，年份箱中加速批准（AA/总批准）的百分比。b、按产品组使用 AA 和常规批准 (RA) 途径的批准总数。c , d，按产品类别 ( c ) 和疾病部位 ( d ) 使用 AA 和 RA 的批准总数。）加速审批 (AA) 途径是传统审批的替代产品审批途径，于 1992 年推出。在分析期间，71%（573 项中的 407 项）的肿瘤学批准使用常规批准 (RA) 途径，29%（573 项中的 166 项）使用 AA 途径。AA 最常用于靶向生物制剂（31% AA），用于靶向药物的频率稍低（29%），用于细胞毒性药物的频率最低（20%）（图 6b ）。7，展望
7.1 新颖的抗癌方法将如何影响该领域？
分析显示，自 2004 年以来，肿瘤治疗方法的创新（通过新产品子类的推出率进行量化）有所增加，几乎完全由新型靶向药物和生物制剂推动。自体细胞疗法在过去6年中作为一种新颖的变革性治疗方法出现。该类别共有 13 项获批，其中仅 2022 年就有 4 项获批；12 种是嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法，全部自 2017 年以来获得批准。新兴 T 细胞疗法在癌症治疗中的前景
新抗原（源自体细胞变异的肿瘤特异性抗原）的靶向也已成为一种新方法。由于新抗原是肿瘤特异性的并且不存在于正常细胞中，因此这些疗法有可能减少脱靶毒性。有许多专门针对新抗原的通用方法正在开发中，例如疫苗、细胞疗法（包括上面讨论的 CAR-T 细胞疗法）和抗体。另一个令人感兴趣的领域是应用新方法来靶向所谓的“不可成药”靶标。这些靶标具有使其难以靶向的特征，例如转录因子、通过蛋白质-蛋白质相互作用实现的主要功能以及形成结合位点的 3D 分子结构很难达到。一些以前被认为不可成药的靶标，如 KRAS 和 BCL-2，最近已被最近批准的产品成功靶向，并且目前正在开发其他靶标，如 MYC 和 p53。新的治疗方法也被应用于改善脑肿瘤和转移瘤的治疗递送。这对肿瘤治疗产品开发提出了另一个重要挑战。血脑屏障和血肿瘤屏障是肿瘤治疗药物难以跨越的物理屏障。有许多方法正在开发中，以改善跨越这些障碍的治疗递送，包括基于细胞的方法、劫持或绕过障碍的分子方法以及对障碍的物理和化学破坏。Lancet Oncol丨终于突破血脑屏障！新技术将彻底改变脑内疾病的药物治疗
7.2 新技术将如何推进肿瘤学？
许多最新的技术进步正在探索应用于癌症治疗产品的开发。人工智能和机器学习是有前途的方法，几乎在肿瘤学的各个方面都在研究它们。另一项在肿瘤治疗产品开发中具有多种可能应用的新技术是基于 CRISPR 的基因组工程，它可用于高特异性编辑基因组和表观基因组。NEJM丨首次应用CRISPR技术改造CAR T细胞治疗复发性癌症获得成功，且不会伤害健康细胞
循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的分离、检测和分析，也称为“液体活检”，是另一个具有改善精准肿瘤学实践和促进治疗产品开发的巨大潜力的领域。Nat Rev丨液体活检在肿瘤学中的应用趋势
自 2000 年以来，肿瘤治疗产品的开发速度不断加快；并具有以下特点：- 靶向药物和生物制剂快速扩张，而细胞毒药物的开发步伐放缓。
- 从新产品子类的推出率来看，肿瘤治疗方法的创新有所增加。激酶抑制剂仍然是占主导地位的产品类别，免疫检查点抑制剂在产品类别中居第二位，并产生了相当大的影响。
- 自 2009 年以来，生物标志物在肿瘤学适应症中的使用稳步增加。
期待更多新药获批，以进一步改善肿瘤治疗和癌症患者的预后。【1】 Scott EC, Baines AC, Gong Y, Moore R Jr, Pamuk GE, Saber H, Subedee A, Thompson MD, Xiao W, Pazdur R, Rao VA, Schneider J, Beaver JA. Trends in the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 21. doi: 10.1038/s41573-023-00723-4. Epub ahead of print. PMID: 37344568.本公众号仅作已发表研究论文的数据分享和解读，仅供学术讨论，而不具临床指导意义。
本期编辑：Henry，微信号healsan。助理：ChatGPTHanson临床科研团队，在美国的七位生物医学科学家主持并担任独立理事。主要通过大数据分析，分享生物医学前沿、发展趋势及对临床科研的启发；通过文献计量分析及报告，把握最新技术进展；交流SCI论文撰写、课题设计规范。只提供以数据为基础的客观报告，及专业、独立的思考。
（点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或获得点击“资源”，浏览本公众号所有资源。）
