当铁死亡遇到相分离：最新Nature论文提出癌症治疗新方式

众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

铁死亡是2012年由哥伦比亚大学 Brent. R. Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。

同时，细胞中也有多个对抗铁死亡的防御途径，其中最主要的一个是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）所介导的，通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生。

2019年10月，德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心的 Marcus Conrad 团队在 Nature 发表论文【1】，确定了FSP1是一种不依赖谷胱甘肽的新型强效铁死亡抑制因子，通过产生辅酶Q10（CoQ）的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。

2022年8月，Marcus Conrad 团队在 Nature 发表论文【2】，该研究发现完全还原形式的维生素K（维生素K对苯二酚，VKH2）可作为一种抗氧化剂，有效抑制细胞铁死亡。该研究还表明FSP1是一种有效将维生素K还原为维生素K对苯二酚（VKH2）的还原酶，从而推动新的非经典维生素K循环。

2023年6月28日，Marcus Conrad 团队在 Nature 发表了题为：Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis 的研究论文。

该研究发现，FSP1的相分离促进了细胞铁死亡，并在此基础上开发了一种名为icFSP1的新型抗癌药物，它能使癌细胞对铁死亡敏感。

该研究发现了铁死亡抑制因子FSP1的一种抑制剂——icFSP1，icFSP1表现出独特的作用机制，通过触发FSP1的相分离来促进癌细胞铁死亡，从而抑制肿瘤生长。

该研究首次揭示了铁死亡和相分离之间的联系，并在此基础上提出了通过促进FSP1相分离和铁死亡来进行癌症治疗的全新概念。

化疗耐药或肿瘤转移是癌症治疗中面临的重要临床问题。值得注意的是，在去分化或代谢重塑过程中，某些恶性癌细胞获得了对铁死亡的内在敏感性。因此，靶向铁死亡可作为一种癌症治疗新途径，显示出了巨大前景。

体内适用的FSP1抑制剂——icFSP1

在2019年的 Nature 论文中，Marcus Conrad 团队已经确定了第一个FSP1特异性抑制剂——iFSP1。但iFSP1并不适合在体内使用，其在高浓度时会出现脱靶效应。

为了开发体内有效的FSP1抑制剂，研究团队对在大约10000种小分子中进行了筛选，并进行了DMPK（药物代谢和药代动力学）验证研究，最终发现并确定了一种新的体内有效的FSP1抑制剂——icFSP1，它可以使许多人类癌细胞对铁死亡敏感，并在体内抑制肿瘤的生长。

icFSP1触发FSP1相分离

研究团队进一步研究了icFSP1对FSP1的潜在作用机制，结果显示，与之前发现抑制剂iFSP1不同，icFSP1并不竞争性抑制FSP1酶的活性，而是诱导FSP1从细胞膜到细胞内的的重定位和凝集，与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抑制发挥协同作用。

这些发现表明，icFSP1并不直接抑制FSP1酶的活性，而是触发FSP1的相分离。icFSP1在体内能够强烈抑制肿瘤生长，肿瘤组织中有明显的FSP1凝集物形成。

首次将铁死亡与相分离联系起来

生物大分子可通过多价弱相互作用介导的液-液相分离（LLPS，简称相分离）形成生物分子凝聚体（biomolecular condensates），近年来的研究显示，相分离与神经退行性疾病、癌症、病毒感染等重大疾病密切相关，靶向相分离过程的疾病治疗也已成为目前生物医学的新前沿。

在癌症、神经退行性疾病等许多领域，铁死亡引起了研究人员的极大兴趣，这是与多种疾病相关的信号转导和基础生物学的基本物理现象。而这项研究首次揭示了铁死亡和相分离之间的联系。

在这些发现的基础上，研究团队提出了通过促进FSP1相分离和铁死亡来进行癌症治疗的全新概念。

Marcus Conrad 教授表示，这项研究将为进一步开发包括癌症在内的疾病的创新治疗方法提供一个很好的模型，铁死亡-相分离在这些疾病中发挥着重要作用。这为未来的治疗提供了一个充满希望的前景。