减肥困难的原因找到啦！Nature研究揭示肥胖损害人类海马体中的促食欲神经网络，或为极具潜力的肥胖治疗新靶点！

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最近《Nature》的一项研究将解答这些疑惑。

2023年8月30日，宾夕法尼亚大学Casey H. Halpern博士研究团队在《Nature》发表了题为An orexigenic subnetwork within the human hippocampus的研究报告。该研究利用功能性MRI（fMRI）、电生理、iDISCO 3D组织学、免疫染色等多种方法，确定了人类海马体参与食欲调节功能，解析外侧下丘脑投射海马亚区的促食欲神经回路。

促进食欲的食物处理依赖于感觉、内感觉和激素信号的整合，从而控制摄食行为。这个过程的失调会导致适应不良的饮食行为，例如暴饮暴食，并与肥胖相关。对啮齿动物的研究发现，海马神经元亚群对食物线索做出反应，并编码食物位置记忆。海马体是维持记忆功能的关键脑区，在野外生活时，动物记住产生或者储存食物的地点非常重要，很大程度上决定了个体存亡，海马体的食物记忆功能必不可少。

首先，作者使用人脑连接组计划（Human Connectome Project）中178位志愿者的高分辨率纤维束成像数据，发现外侧下丘脑（lateral hypothalamus, LH）和背外侧海马（dorsolateral hippocampus, dlHPC）亚区之间存在结构连接。紧接着，作者使用颅内电极植入人的海马体，观察到当参与者看到甜味溶液时，背外侧海马明显会更活跃地处理来自其他脑区的信号，包括视觉刺激，味觉相关奖励刺激等（如图1）。

图1：背外侧海马（dlHPC）参与食欲调控[1]

不仅如此，作者还利用单脉冲电刺激，在LH 和dlHPC记录到响应甜食地诱发电位。在刺激另一个脑区后， LH 和dlHPC这两个脑区记录的这些快速诱发电位，表明它们之间存在直接的相互作用，并且可能是双向的。由此说明， 在面对食物时，LH 和dlHPC之间具有信号交流。

接下来，为进一步确定LH 和dlHPC之间的投射关系，作者利用黑色素聚集激素（melanin-concentrating hormone, MCH）进行分析。MCH是一种由LH分泌的促食欲神经肽，含有MCH的神经元会影响食物的奖励价值，并且MCH过表达与肥胖状态相关。作者利用iDISCO技术，对人体组织尸检样本进行免疫标记3D成像，可视化MCH阳性神经元投射，发现LH的MCH阳性神经元确实投射至dlHPC。

此外，作者还评估了LH-dlHPC神经回路的结构和功能连接，在胖人和瘦人之间是否存在差异。研究发现，与瘦人相比，胖人dlHPC和LH脑区连接指数显著降低，并且，dlHPC和LH两个脑区之间的神经回路功能是否正常，直接关系到BMI的高低，回路受损程度越高，个体BMI就越高（如图2）。

图2：LH-dlHPC神经通路与肥胖相关[1]

综上所述，该研究表明：

1) 海马体参与整合了外部和内部刺激，是促食欲调控的重要节点；

2) 单脉冲刺激dlHPC，可导致LH区域急剧和快速的电压偏转，LH 和dlHPC之间具有信号交流；

3) LH的MCH阳性神经元投射至dlHPC，促进食欲；

4) 饮食模式失调的肥胖患者脑内，LH-dlHPC神经回路受损。

总之，该研究表明人类海马体参与食欲调节功能，是肥胖和相关饮食失调的重要节点；外侧下丘脑投射海马亚区的神经回路能够促进食欲。该研究进一步加深了我们对人脑内特定节点相互作用如何参与肥胖和相关饮食失调的理解。目前，针对肥胖或者暴食症的方法都不是靶向海马体发挥作用的。在未来，海马体不仅可用于预测肥胖风险，或许还是一个极具潜力的肥胖治疗靶点。

参考文献：

1. Barbosa, D.A.N., Gattas, S., Salgado, J.S. et al. An orexigenic subnetwork within the human hippocampus. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06459-w