免疫治疗时代下，小细胞脑转移患者迎来长生存转机

回首过去——伴脑转移

小细胞肺癌亟需有效治疗策略

小细胞肺癌（SCLC）是神经内分泌肺癌，约占肺癌的15% ~ 17%，5年生存率小于7%，恶性程度高，脑转移是其最常见的远处转移类型，相关数据表明，SCLC诊断后的2年内，80%患者发生脑转移^[1]。

长久以来，化疗及放疗曾是SCLC的重要治疗手段。但多项研究结果显示，一线含铂双药化疗治疗SCLC的疗效较为有限：客观缓解率（ORR）在68%-84%之间，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别约为6个月和10个月，5年生存率仅2%。也就是说，约50%的SCLC患者会在半年左右发生疾病进展（PD）；50%的SCLC患者生存时间不足10个月^[2-8]。

不同研究中，预防性脑放疗用于广泛期SCLC患者的临床疗效存在差异^[9]，譬如EORTC研究^[10]首次证实PCI组较对照组显著降低脑转移发生风险，且提高1年生存率；而另一项日本开展的大规模3期研究^[11]却显示：尽管PCI组较观察组显著降低脑转移发生率（48% vs 69%，P<0.0001），但无生存获益（11.6个月 vs 13.7个月，P=0.094）。综上所述，伴脑转移SCLC患者亟需能够超越化疗、放疗的治疗手段。

聚焦当下——当免疫治疗

遇上小细胞肺癌脑转移

庆幸的是，随着免疫治疗药物的蓬勃发展以及对于SCLC免疫学特征认识的不断深入，免疫治疗成为SCLC治疗的新型武器，相关临床研究广泛开展。其中，抗PD-L1单克隆抗体度伐利尤单抗（Durvalumab）及阿替利珠单抗能有效阻断肿瘤细胞对免疫系统的抑制，进而刺激患者自身免疫系统攻击癌细胞，IMpower133研究对阿替利珠单抗在基线伴脑转移患者中的疗效进行了探索，而CASPIAN研究充分验证了度伐利尤单抗在伴脑转移的SCLC患者中的疗效^[12,13]。

• 免疫药物治疗基线未伴脑转移SCLC的疗效

既往多个免疫药物均未能证实对于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）颅脑转移的延缓效应^[14]。CASPIAN研究^[13]中，在基线未伴脑转移的SCLC患者中，度伐利尤单抗联合化疗组的新发脑转移病灶与单纯化疗组相当，分别为：8.8% vs 9.5%。

在基线未伴脑转移的SCLC患者中，与化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗组显示出更优的OS获益趋势（HR=0.76，95%CI：0.62 - 0.92）以及更优的PFS获益趋势（HR = 0.80,95%CI：0.66-0.97）^[13]。

图1 未伴脑转移患者的OS数据

图2.未伴脑转移患者的PFS结果

同时，度伐利尤单抗联合化疗显著延长了SCLC患者从基线到出现颅内进展或者需进行脑放疗的时间（度伐利尤单抗联合化疗组 vs 化疗组分别为：19.2月vs 10.2月，HR=0.69，95%CI：0.50-0.95），且度伐利尤单抗联合化疗组的12个月无进展率更高（度伐利尤单抗联合化疗组 vs 化疗组分别为：57.3% vs 48.1%）^[13]。

图3 度伐利尤单抗联合化疗能延长从基线到患者出现颅内进展或需要进行脑放疗的时间

值得注意的是，上述研究结果是建立在单纯化疗组中8.3%的患者接受了预防性全脑放疗的基础上的，因此更能充分说明度伐利尤单抗治疗SCLC脑转移的潜力^[13]。

• 免疫治疗基线伴脑转移SCLC患者的OS结果

度伐利尤单抗联合化疗组 vs 单纯化疗组基线伴脑转移的患者数分别为28（10.4%） vs 27（10.0%）例，且分别有10.7% vs 14.8％既往接受过脑放射治疗。结果显示：相对于单纯化疗组，度伐利尤单抗联合化疗具有延长患者OS（HR = 0.79,95%CI：0.44 - 1.41）和PFS（HR = 0.73；95%CI：0.42 - 1.29）的趋势^[13]。

图4 伴脑转移患者的OS数据

图5.伴脑转移患者的PFS数据

但受限于样本量有限等因素，上述分析结果仍存在一定的局限性，尚需要更大样本量的前瞻性研究加以验证。

在IMpower133研究中，脑转移ES-SCLC患者接受阿替利珠单抗治疗无明显OS获益趋势（HR 1.07，95%CI 0.47-2.43）^[15]。ASTRUM-005 研究中，免疫治疗组脑转移患者HR 0.73（95%CI 0.42-1.25）^[16]；CAPSTONE-1研究中，由于纳入脑转移患者过少，对于脑转移人群获益仍尚未可知^[17]。

展望未来——免疫治疗

伴脑转移SCLC前景无限

2020年2月13日，阿替利珠单抗被中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。2021年7月，基于CASPIAN研究的结果，度伐利尤单抗已在国内正式获批用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。可以预见的是，未来将有更多免疫药物用于SCLC治疗的临床研究陆续开展，为伴脑转移SCLC患者探索更多可能。

此外，更多免疫检查点抑制剂[如抗PDL1抗体和2型转化生长因子(TGF－beta)受体的双功能融合蛋白M7824、免疫疫苗联合帕博利珠单抗的双免疫疗法、放射治疗联合免疫等新治疗方式]也在SCLC中积极开展研究，我们期待不久的未来能够传来捷报，进一步丰富伴脑转移SCLC患者的临床治疗选择。