2023 ESMO｜ADC治疗时代，B7-H3靶向ADC药物在SCLC和sqNSCLC中展现卓越实力

2023-10-23 12:10

I/II期首次人体研究数据更新，B7-H3靶向ADC药物继续展现治疗潜力。

近年来，抗体偶联药物（ADC）作为备受关注的新型药物，凭借独特的作用机制为晚期癌症患者的治疗带来了新的“生机”。B7家族是一组调控T细胞激活和分化的免疫调节配体，会在获得性免疫细胞、先天免疫细胞、和多种癌症组织中表达。B7家族的10个已知成员中就包括了B7-H1（PD-L1）和B7-H3。B7-H3鉴于其在各种癌症中的高表达以及与不良预后的相关性获得关注。Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd；DS-7300）是一种具有拓扑异构酶I抑制剂载药（DXd）的B7-H3靶向ADC药物。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，其I/II期研究的最新结果（摘要号：690P）^[1]显示，重度经治的患者经I-DXd治疗，小细胞肺癌（SCLC）患者的客观缓解率（ORR）为52.4%，中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为12.2个月；鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者的ORR为30.8%，mPFS为未达到（NR），mOS为NR；且总体安全性和耐受性良好。

研究背景：免疫治疗改善SCLC、sqNSCLC患者一线生存获益，但后线治疗疗效仍不尽人意

SCLC在肺癌中的发生率约为13%-15%，全球范围内每年约有25万SCLC新发病例报告，并导致至少20万例死亡。SCLC具有快速增殖、早期播散和预后不良的特征，患者5年生存率仅不足7%^[2]。几十年来，SCLC患者的临床治疗方案变化较小，依托泊苷联合铂类（EP）方案一直以来是其标准治疗。直至近几年，抗细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）免疫治疗联合EP化疗才进一步提高了SCLC患者的生存率。但SCLC患者总是不可避免的发生快速耐药，二线及以后的现有治疗措施非常有限，且疗效非常不理想。随着对SCLC发病机制的深入认知和分子靶向治疗的快速发展，有不少靶向药物在SCLC的治疗中进行了探索，但仍未能提供令人满意的治疗益处^[2]。

一项II期临床研究（NCT01642251）显示，PARP抑制剂Veliparib联合EP方案治疗SCLC患者，OS延长1.4个月，但结果无统计学意义，仍需要预测性生物标志物提高PARP抑制剂的临床疗效^[3]。
DLL3是SCLC潜在的治疗靶点，但其靶向药物Rovalpituzumab的II期TRINITY研究未展现出疗效和安全性的优势^[4]，III期TAHOE研究也因较差的OS和较高的毒性暂时终止入组^[5]。靶向DLL3/CD3的双特异性抗体tarlatamab的初步数据显示良好的安全性，在经治SCLC患者中，确认的ORR为23%，其III期研究正在进行中^[6]。
BCL-2拮抗剂也是潜在的治疗选择之一，但其靶向药物Navitoclax仅在针对晚期及复发SCLC的单药试验中显示出了极其有限的活性，且41%的患者出现了3-4级的血小板减少^[7]。
此外，研究发现AURK与化疗联合使用可抑制肿瘤增殖和生长，AURK抑制剂Alisertib联合紫杉醇会带来PFS和OS的改善^[8]。也有一些临床前研究认为c-kit受体，EGFR，胰岛素样生长因子受体和cMET抑制剂可能会对SCLC有效，但遗憾的是，后续临床试验都未能证明这些药物优于已有的治疗标准。

NSCLC约占所有肺癌的80-85%，其中约20-30%为sqNSCLC^[9]。大多数sqNSCLC患者诊断即为晚期，全身治疗选择有限，疾病相关死亡率高。近年来，肿瘤免疫治疗在肺癌进展较快，PD-1抑制剂联合卡铂+白蛋白紫杉醇治疗晚期或转移性sqNSCLC获得国内外权威指南一致推荐，已成为一、二线主流治疗方案之一。然而，针对未经筛选的sqNSCLC患者，二线免疫治疗的有效率仍较低。CheckMate 017试验中，未经筛选的sqNSCLC患者二线使用纳武利尤单抗治疗，有效率约为20%^[10]。

虽然针对sqNSCLC的靶向治疗探索一直在积极开展，但疗效仍然欠佳。研究显示，中国sqNSCLC人群中EGFR突变频率约为4.3%，ALK突变为2.0%，KRAS突变为1.7%^[11]。由于这些在其他类型肺癌中的高频驱动基因在sqNSCLC中发生频率很低，患者的二线靶向治疗疗效仍然很差。LUX-Lung 8研究结果显示，在既往接受过一线化疗的未经筛选的sqNSCLC患者中，二线治疗使用阿法替尼和厄洛替尼的mPFS仅为2.6个月和1.9个月，mOS分别为7.9个月和6.8个月^[12]。此外，有研究发现sqNSCLC中FGFR1扩增、PI3K通路突变和G1/S检查点突变（如CDKN2A突变）是潜在的可用药靶点，但既往早期临床研究显示sqNSCLC患者接受相应靶向治疗的ORR仅为4%-11.5%，mPFS仅为1.8-2.9个月^[13]。

总体而言，SCLC和nqNSCLC的治疗选择及疗效十分有限，尤其是二线及以后的治疗，仍存在巨大未被满足的临床需求，亟需探索更多有效治疗方案，改善患者生存获益。

研究设计

I-DXd的I/II期首次人体研究纳入未选择B7-H3表达的晚期实体瘤患者，并接受4.8-16 mg/kg I-DXd Q3W治疗。在2次基线后扫描或因任何原因停药的患者中评估疗效，并回顾性评估患者的B7-H3表达水平。关键主要终点为基于RECIST v1.1评估的ORR，疾病缓解时间（DOR），疾病控制率（DCR），PFS，OS和安全性，关键次要终点为药代动力学特性和免疫原性。

图1. I-DXd I/II期首次人体试验的研究设计

研究结果

▌患者基线特征

截至2023年1月31日，8例患者仍在接受治疗。14例患者因缺乏可评估的基线靶病灶而被排除在ORR的分析之外。在SCLC、sqNSCLC、ESCC和CRPC患者中，既往接受治疗中位线数分别为2（1-9），3（1-12），4（1-7）和6（1-11）。大多数患者为B7-H3中、高表达。

▌疗效结果

共21例SCLC患者，中位既往治疗线数2（1-7），ORR为52.4%，mDOR为5.9个月，mPFS为5.6个月，mOS为12.2个月。

图2. I-DXd I/II期首次人体试验的最新随访数据-SCLC队列

共13例sqNSCLC患者，中位既往治疗线数3（1-12），ORR为30.8%，mDOR为4.1个月，mPFS和mOS为NR。

图3. I-DXd I/II期首次人体试验的最新随访数据-鳞状NSCLC队列

此外，I-DXd在其他实体瘤中也显示出优秀的疗效。

共28例ESCC患者，中位既往治疗线数4（1-7），ORR为21.4%，mDOR为3.5个月，mPFS为2.8个月，mOS为7.0个月。

共73例mCRPC患者，中位既往治疗线数6（1-11），ORR为25.4%，mDOR为6.4个月，mPFS为5.3个月，mOS为13.0个月。

▌安全性结果

与既往数据类似，未观察到新的不良事件。≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率为43.7%，因TEAE导致终止治疗的发生率仅为8.0%。最常见的≥3级TEAEs包括贫血（19.0%）、嗜中性粒细胞减少症（4.0%）、恶心（3.4%）和淋巴细胞计数减少（3.4%）。总体安全性和耐受性良好。

图4. I-DXd I/II期首次人体试验的最新随访数据-安全性总结数据

图5. I-DXd I/II期首次人体试验的最新随访数据-最常见不良事件数据

总结

分子靶向和免疫治疗的发展显著改善了癌症患者的生存，但在SCLC和sqNSCLC等肿瘤中的疗效仍不理想，尤其是二线及以后的治疗，有待进一步的探索。ADC药物在实体瘤领域展现出优异的疗效，为癌症患者带来了新的治疗选择和希望。2023 ESMO公布的最新随访数据显示，I-DXd在重度经治SCLC患者中的ORR达52%，mPFS达5.9个月，mOS为9.9个月，有望进一步改善SCLC患者预后不佳、生存较差的现状。此外，sqNSCLC患者缺乏潜在的可靶向基因组改变，而重度经治sqNSCLC患者可以从I-DXd治疗中获益，且不受B7-H3表达水平的影响。I-DXd或将突破目前的治疗困境，为sqNSCLC患者带来新的治疗选择。此外，I-DXd在ESCC和CRPC中也展现出具有前景的抗肿瘤活性并获得令人鼓舞的DOR和OS，与既往研究结果一致。期待研究数据的进一步披露，以及未来在这些治疗领域的积极布局，为I-DXd在实体瘤中的疗效与安全性提供更多证据。

参考文献：

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[13]New Treatment Options in Advanced Squamous Cell Lung Cancer.2019 Jan;39:e198-e206.

审批编号：DSCN-20231023-00001

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来源: qq

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