2023 ESMO：肺癌成领域焦点，ADC时代刚刚拉开序幕

10月20日到24日，一年一度的ESMO大会在西班牙马德里盛大召开。这次会议看点十足，肿瘤治疗新技术层出不穷。众多新靶点的临床数据开始崭露头角，不少新疗法展现出了亮眼的抗癌潜力，肺癌、结直肠癌等癌症类型受到了重点关注。

在这次大会上，大热的ADC疗法当仁不让成为了人们绕不开的交流话题，行业都期待这一技术在新靶点和新适应症上的数据突破。同时，作为肿瘤新生代基石药物的PD-1，在一定程度上贯穿于各类疗法中，成为行业探寻联合疗法治疗癌症的首选。

此外，我们看到更多的创新疗法登场，为治疗癌症提供更多可能性。核药在近两年的发展中势头强劲，这一领域的领头羊诺华带来了Pluvicto的最新数据；新技术的结合引发关注，BioNTech再次公布CLDN6 CAR-T的新数据，该产品不仅由CAR-T细胞疗法和mRNA疫苗两种药物构成，而且还靶向实体瘤必争靶点CLDN6；在靶点方面，KRAS抑制剂开始破局，从KRAS G12C扩展到了KRAS G12D。还有肿瘤疫苗、溶瘤肽、Tigit、ENPP1、KIT/PDGFRa、CSF-1R+VEGFR 、WEE1、EGFR/cmet双抗等产品披露了相关临床数据。

国内众多药企开启了ESMO大会的征途，在今年表现不俗。恒瑞医药、翰森制药、百济神州、基石药业、君实生物等药企的临床研究均入选了ESMO年会重磅摘要LBA（Late-breaking Abstract）。

肺癌是本次ESMO大会的中心议题，重磅研究频出。主席研讨会（Presidential Symposium）向来是ESMO的核心会议，所讨论的内容都是重磅中的重磅。在大会开幕前，向主席研讨会提交的15份最新突破摘要中，有7份都重点关注非小细胞肺癌。同样，聚焦肺癌的疗法展现出了多样化，罗氏ALK抑制剂、强生的双抗药物amivantamab、阿斯利康和第一三共的ADC药物Dato-DXd均发布最新临床研究结果，安进针对小细胞肺癌的双抗药物tarlatamab也引起了行业内的兴趣。

阿来替尼是罗氏的第二代ALK抑制剂。在ESMO大会上，罗氏公布了其ALINA研究的最新临床数据，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性。

数据截止于2023年6月26日，总计257例患者纳入随机化（阿来替尼组：n=130例，化疗组：n=127例），两组间基线状态整体平衡。在II-IIIA期人群中，阿来替尼组中位生存随访27.9个月（vs化疗组27.8个月），阿来替尼组相比化疗组患者观察到显著的DFS获益，在ITT人群中，阿来替尼中位随访为27.8个月（vs化疗组28.4个月），同样观察到阿来替尼组患者的DFS获益，意味着阿来替尼辅助治疗可降低76%的复发或死亡风险。

安全性方面，阿来替尼组中位持续用药时间23.9个月，化疗仅2.1个月，两组3/4级不良事件（AEs）的发生率分别为30%和31%，SAEs的发生率分别为13%和8%，未观察到新的安全性信号，显示出阿来替尼长期用药具有很好的安全性。至数据截止时，阿来替尼组仍有20.3%的患者在治疗中。

Amivantamab在2021年5月获得美国FDA批准上市，用于治疗经FDA批准的检测发现EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）、接受铂类化疗过程中或化疗后病情进展的局晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

在今年ESMO大会上，Amivantamab有3项在EGFR突变NSCLC中开展的Ⅲ期临床试验结果入选LBA。

在公布的全球随机化Ⅲ期研究PAPILLON的初步结果中，该试验将未接受过治疗的晚期EGFR外显子20插入突变肺癌患者以1:1比例分组，分别接受amivantamab联合化疗（amivantamab+化疗）或单纯化疗。共计308例患者接受随机化分组。试验主要终点是独立审核委员会判定的无进展生存期（PFS）。研究发现，amivantamab+化疗组的中位PFS为11.4个月，显著超过化疗组的6.7个月（HR，0.40；95%CI，0.30~0.53；P<0.001）。amivantamab+化疗组的缓解率为73%，也高于化疗组的47%（P<0.001）。

在ESMO大会开幕当天，Merck与第一三共关于ADC管线的巨额BD交易成为大会外的行业焦点，也再次引爆了大会上ADC药物的关注热度。

本次ESMO大会涌现了众多ADC药物数据，第一三共依然是其中的绝对主角，其他药企则在不断探索差异化与多元化，与其说ADC赛道内卷加剧，不如说ADC时代刚刚拉开序幕。

在靶点方面，ADC药物在HER2以外的新靶点上迎来了进展，针对HER3、Trop2、Nectin-4、B7H3、B7H4、CDH6、PTK7等靶点的临床数据相继出路，让大家感受到，行业正在对ADC药物展开更广阔的边界探索。

ADC的热度不光是在靶点上，还在适应症上。治疗乳腺癌方面，第一三共是绝对的主力军，分别发布德曲妥珠单抗（T-DXd）的DESTINY-Breast04 III期研究最新生存结果、DESTINY-Breast（DB）01、02和03研究，以及Dato-DXd+度伐利尤单抗的Ib/II期BEGONIA研究结果，用于不可切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌 (a/mTNBC) 的一线治疗。

除乳腺癌外，肺癌ADC成为本次大会的重头戏，这些药物均在靶点或偶联方式上进行了创新。BL-B01D1、Cofetuzumab Pelidotin等创新ADC药物公布首次人体试验结果或I期研究结果，为后续研究的开展奠定基础。更重要的是，第一三共和阿斯利康在ESMO大会上公布了共同开发、靶向TROP2的新型ADC药物Dato-DXd治疗肺癌的详细结果，这是其首个III期研究TROPION-Lung01的临床数据，若后续批准，则有望改变非小细胞肺癌的治疗格局。

Dato-DXd由第一三共和阿斯利康共同开发，是一种靶向TROP2的新型ADC药物。

TROPION-Lung05研究是一项全球性、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估在曾接受过≥1次靶向AGAs的治疗与含铂化疗的晚期/转移性NSCLC患者中使用Dato-DXd的疗效与安全性。在本次ESMO大会上，研究者报告了该研究的初步结果。

共有137例患者接受了≥1剂Dato-DXd治疗，受试者的中位年龄为61.0岁。71.5％患者既往曾接受过≥3次抗肿瘤治疗。56.9％受试者存在EGFR突变。

截至2022年12月14日，85.4％患者停止治疗，63.5％出现疾病进展，49.6％死亡。cORR为35.8%，DCR为78.8%，中位DoR为7.0个月；在EGFR突变的患者中观察到类似的治疗应答。最常见的3级以上的TEAE是口腔炎（9.5%）、贫血（5.8%）和淀粉酶升高（5.8%）。

HER3-DXd是一种靶向HER3的ADC。既往2期HERTHENA-Lung01研究的分析结果显示，HER3-DXd治疗EGFR-TKI和含铂化疗耐药的EGFR突变晚期NSCLC具有良好的疗效和可控的安全性。该试验纳入了伴有稳定脑转移的患者，本次ESMO大会报道了该试验颅内疗效的探索性分析结果。

整体而言，有95例患者基线合并脑转移、23例靶病灶可评估、72例仅有非靶病灶。晚期治疗中，患者既往中位接受过3线系统性治疗。分析结果显示，BICR确认的CNS ORR为20%（既往脑部未接受过放疗的患者颅内ORR更高，达到了37%）。患者中位DOR为8.5个月。

值得一提的是，有60%的患者达到CNS最佳疗效（即疾病稳定）。在具有靶病灶的患者中，15/23例患者的肿瘤直径之和减小（ORR为22%）。总体而言，HER3-DXd对EGFR突变NSCLC CNS转移具有持久的疗效。当前这项试验的分析结果进一步支持，系统性治疗对脑转移患者是可行的。

ABBV-637是一种由EGFR靶向抗体和BCL-XL抑制剂组成的ADC药物。此次ESMO大会上，艾伯维公布了其1期剂量递增和扩展研究，该研究评估了ABBV-637联合奥希替尼二线和三线治疗的安全性和初步疗效。试验纳入了奥希替尼起效但后续疾病进展的复发/难治性EGFR突变NSCLC患者，并给予ABBV-637+奥希替尼治疗。试验终点包括治疗相关不良事件（TEAE）、ORR、DCR等。

共有42例患者（中位年龄65岁）接受治疗，其中64%的患者既往接受过≥2线治疗。ABBV-637治疗的中位持续时长为113天，最常见的TEAE为天冬氨酸氨基转移酶升高（38%）、丙氨酸氨基转移酶升高（33%）、恶心（33%）和疲劳（21%）。

疗效分析结果显示，三线治疗队列患者的ORR为14%、DCR为73%；二线治疗队列患者的ORR为10%、DCR为65%。总体而言，ABBV-637联合奥希替尼治疗复发/难治性EGFR突变NSCLC患者显示出一定的临床疗效和可管理的安全性。

ADC新药研发的火热势头继续在国内蔓延，科伦博泰、恒瑞医药、迈威生物、复星医药、石药集团、映恩生物等将近10家药企均在ESMO发布了其ADC管线的最新进展，这些企业中有多家与海外MNC达成了BD交易，展示了国产ADC新药的前沿性。

引人注意的是，国内药企并未完全紧跟HER2 ADC的新药研发步伐，而是选择在治疗实体瘤方面发力：刚与GSK签订ADC项目BD交易的翰森制药，公布了HS-20089（B7-H4 ADC）治疗晚期实体瘤患者的首项人体/I期试验；恒瑞发布了靶向HER3的ADC SHR-A2009治疗晚期实体瘤的Ⅰ期研究；迈威生物的ADC药物靶向Nectin-4，公布了治疗晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期研究的初步结果。

在备受瞩目的Trop2 ADC新药中，科伦博泰的SKB264交出了HR+/HER-乳腺癌I/II期临床的答卷。同时，国内已有双抗ADC新药走出，百利恒天的BL-B01D1是一种EGFRxHER3双抗ADC，在此次ESMO大会上，发布了治疗NSCLC的1期试验的更新结果。

除ADC外，双抗也是国内药企的热门探索路径之一。恒瑞医药、康宁杰瑞、康方生物、石药集团等均在ESMO上公布了其双抗管线的最新临床数据。

小分子药物研发也收获颇丰，HRS、EGFR、RET、PARP等热门靶点均发布了最新的临床数据。其中，和誉医药公布了两项自主研发创新小分子候选药物的重要临床试验研究成果，分别为FGFR4抑制剂Irpagratinib（ABSK011）在晚期肝细胞癌患者和口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043在晚期实体瘤患者的首次人体试验临床数据。

科伦博泰在ESMO大会上，以口头报告的形式公布其与默沙东联合开发的创新TROP2-ADC（SKB264，MK-2870）用于经治的转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者的临床I/II期研究数据。

SKB264是科伦博泰具有代表性的靶向TROP2的创新ADC药物，兼备了单抗的特异性和细胞毒性药物的高效性。

截至2023 年4月12日，试验入组了 41 例患者，中位年龄为 50 岁（34-66），61% 患者 ECOG PS 1，中位随访时间为 8.2 个月。在可评估疗效的3 例患者中，47% 有原发性内分泌耐药；79%患者经历过≥2线前线化疗，患者接受的前线疗法包括紫杉醇（100%）和 CDK4/6 抑制剂（65.8%）。

安全性方面，≥3级TRAEs为48.8%（20/41），最常见的为中性粒细胞计数减少（36.6%）、白细胞计数减少（22%）、贫血（14.6%）、血小板计数减少（9.8%）和 GGT 增加（7.3%）。TRAEs导致的停药占 17.1%（7/41）。无周围神经病变或药物相关ILD报道，也无TRAEs导致的停药或死亡。

疗效方面，ORR为36.8%（14/38），其中包括12例确认的PR和2例待确认；DCR为89.5%；中 DoR为7.4个月，6个月DoR 率为 80%。中位 PFS为11.1个月，6个月PFS率 61.2%。

HS-20089由人源化lgG1抗B7-H4单抗通过可裂解接头与拓扑异构酶I抑制剂载荷构成，DAR值 6。

截至2023年4月1 日，44例实体瘤患者接受了HS-20089治疗，其中包括41例乳腺癌、2例卵巢癌、1例子宫内膜癌。

2例患者中观察到了3次DLTs，均为7.2mg/kg。最常见的TRAEs（≥20%）为白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心、贫血、血小板减少、呕吐、疲劳、丙氨酸转氨酶升高、厌食、天冬氨酸转氨酶升高和低钠血症。未有间质性肺炎和输液反应报道。

在33例可评估患者中，8例达到 PR（24.2%），包括 3 例确认的 PR 和 5 例待确认。DCR为63.6%。在16例三阴乳腺癌亚组中，观察到 6 例 PR（37.5%），包括2例确认的PR和4例待确认。在潜在目标治疗剂量（4.8和5.8mg/kg）的 2例TNBC患者中，观察到了5例PR（41.7%）。

达到PR的患者中，最长治疗持续时间为403天（0.7mg/kg 剂量组）。

在ESMO大会上，和誉医药公布了一项开放的评价Irpagratinib（ABSK-011）在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性与药代动力学I期临床研究。

Irpagratinib (ABSK011) 是一款具有高选择性的成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）小分子抑制剂，拟用于治疗晚期实体瘤，尤其是存在 FGFR4信号通路异常（如配体FGF19扩增/过表达，FGFR4突变/扩增/融合等）的晚期HCC、胆管癌、乳腺癌等。FGFR4信号通路是HCC分子靶向治疗开发的一个很有前景的方向。与竞争性产品相比，Irpagratinib表现出了更好的效力和抗肿瘤疗效，并在临床前研究中具有良好的物理化学性质。

研究结果显示：（1）ABSK-011治疗肝细胞癌患者总体安全性和耐受性良好；（2）ABSK-011 BID队列在经治的FGF19过表达肝细胞癌患者中显示出突出的疗效（ORR 40.7%）；ABSK-011 BID初步疗效数据已显示良好的趋势，目前研究仍在进行中，进一步疗效结果值得期待与关注。

同时，和誉医药再ESMO公布了一项评估ABSK043在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学的开放性Ⅰ期临床研究。

BSK043为一种生物利用度好、高选择性的小分子PD-L1抑制剂,可弥补临床使用中抗PD-1/抗PD-L1抗体的不足，如成本高、血脑屏障通透性差及免疫原性等。

研究结果显示：（1）ABSK043已爬坡至1000 mg BID，目前耐受性良好，未报告剂量限制性毒性事件，且具有与单克隆抗体免疫检查点抑制剂一致的安全性特征。（2）与靶点相关的PD效应与PD-L1的抑制一致，也与PD-(L)1单抗已报道的数据一致。（3）研究中已观察到初步的抗肿瘤活性，并需在更多患者中进一步探索疗效。

Senaparib是英派药业开发的一款PARP抑制剂，用于FIGO III-IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者对一线含铂化疗达到完全或部分缓解后的维持治疗。今年8月，中国国家药监局（NMPA）已受理了senaparib的新药上市申请。

senaparib的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的3期临床研究（FLAMES研究）入选了此次ESMO的LBA报告，该研究旨在评价一线含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后，senaparib单药维持治疗FIGO III-IV期卵巢癌患者的有效性和安全性。

初步研究结果显示Senaparib维持治疗能够显著延长晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），无论患者是否伴有乳腺癌易感基因（BRCA）突变，均能从Senaparib治疗中获益。同时，Senaparib耐受性良好，安全性可控。

参考资料：

中信建投｜创新药行业：ESMO大会数据持续读出，医保谈判规则进一步优化

2023 ESMO | 摘要出炉！肺癌ADC药物百花齐放，免靶热门研究揭露最新结果