于10月底召开的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已经落下帷幕，作为全球最顶级的肿瘤学领域学术会议之一，能够亮相ESMO年会的各种研究和分析，往往能够充分反映当前临床实践现状、指引治疗未来发展。而近年来非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的热点课题——罕见基因变异即罕见靶点的靶向治疗，也受到临床工作者的高度关注。而众所周知，“精准治疗，检测先行”，通过选择恰当的检测手段，尽可能多地检出罕见靶点，是使用精准治疗药物的前提和关键，本文就将分享此次ESMO年会上，涉及MET扩增、RET融合等多个晚期NSCLC有药可用罕见靶点检测的相关分析成果，从而反映罕见靶点的临床检测现状，探讨进一步优化检测策略的可能性。NGS检测已成一线治疗主流，但后线检测仍有优化空间
由美国研究者开展的真实世界研究LUMINATE 102[1]，回顾性分析了2017-2022年间，美国ConcertAI Patient360电子病历数据库中，进展期/转移性非鳞NSCLC患者接受活检及对已有靶向药可用的靶点，即：ALK、BRAF、EGFR、KRAS、NTRK、RET和ROS1位点的检测情况（纳入患者在≥90天的随访内接受过≥1轮治疗），使用的检测方法则包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、显色原位杂交（CISH）、PCR和二代测序（NGS）法。研究共纳入4528例患者，患者中位年龄为67岁，76%为社区人群（Community Setting）。从检测方法来看，过半数患者（57%）在一线治疗阶段通过NGS法接受基因检测，且这一比例在2020-2022年间上升至80%；按照治疗线数划分，2017-2022年间分别有85%、31%和26%的患者在一线、二线、三线治疗阶段检测了至少1种生物标志物（前述基因变异及PD-L1表达），2020-2022年间比例分别上升至89%、37%和28%（详见表1）。各个罕见靶点的具体检测率如表1所示，在一线治疗阶段的检测中，NGS是最常用于检测EGFR, BRAF, KRAS, RET及ROS1靶点的方法，检测占比达到56%，而IHC、FISH和PCR法检测比例分别为51%、21%和10%；一线治疗阶段的基因检测多数使用组织活检样本（64%），而二线及以上阶段的治疗则以液体活检样本居多（二线/三线占比均为41%）；二线治疗阶段仅有6%的患者再次接受组织活检，三线治疗阶段该比例降至4%；一线治疗中使用靶向药物的患者，无论二线治疗阶段检测样本类型如何，重复检测的比例均显著高于未接受靶向治疗的患者（41% vs. 25%, P<0.001）。表1.LUMINATE 102研究中不同治疗线数患者的罕见靶点检测实际比例
由LUMINATE 102研究可以看出，对组织活检样本以NGS法进行检测，已成为真实世界中检测NSCLC患者罕见靶点、寻找可用精准治疗药物的主流选择，但后线治疗阶段重复活检、再度基因检测的比例仍不高，对上述问题进一步规范化、标准化处理，有望在后线治疗阶段更好地指导靶向药物的精准应用，实现临床获益。仅检出RET融合对患者预后影响小，仍需尽量使用精准靶向药
RET融合在NSCLC中的检出率约为1%-2%，也是目前已有精准靶向药可用的融合/重排基因变异之一，但单纯检出RET融合对患者预后的影响仍不确切，哈佛大学麻省总医院等知名机构的研究者为此开展了一项真实世界回顾性研究[2]，借助美国两项全国性电子病历数据库的资料，评估RET融合阳性与野生型晚期NSCLC患者的总生存期（OS）是否存在差异，并根据患者治疗情况，分析一线接受免疫+化疗联合治疗的RET融合阳性患者OS数据。研究共在两项全国性电子病历数据库中纳入105例RET融合阳性晚期NSCLC患者，并以两个数据库中2.2万余例RET融合野生型晚期NSCLC患者作为对照；RET融合阳性患者呈更为年轻（65岁以下占比51% vs. 33%），频繁吸烟者少（8% vs. 47%），合并KRAS（7% vs. 34%）和TP53（42% vs 72%）共突变少的特点。分别对比两项全国性电子病历数据库中，RET融合阳性和RET融合野生型患者的OS时，可见两组患者OS均未呈现明显差异，一线接受免疫+化疗联合治疗的患者中情况也相同（详见表2），因此在不使用高选择性RET抑制剂作为靶向治疗的前提下，RET融合对晚期NSCLC患者的预后影响并不显著，但鉴于RET抑制剂的出色疗效，临床仍应积极开展靶向治疗。表2.是否存在RET融合对晚期NSCLC患者整体OS无显著影响
NGS法检测MET扩增效果欠佳，或仍需传统方法复检
因靶向治疗耐药患者往往由于MET扩增出现“旁路耐药”，MET扩增也是当前晚期NSCLC治疗中的可检靶点之一。此前临床主要以FISH法确认是否存在MET扩增，而NGS法也可通过检测基因拷贝数变异（CNAs）评估是否存在MET扩增，但FISH与NGS两种检测方法结果的一致性仍需评估，西班牙学者为此开展了专门研究[3]。研究回顾性纳入2018-2022年间经FISH法检出MET扩增的30例肺腺癌患者，其中5例为低度扩增（MET/CEP7≥1.8, ≤2.2)，11例为中度扩增（MET / CEP7>2.2, <4），14例为高度扩增（MET /CEP7≥4），再以NGS法评估患者肿瘤基因变异情况。检测结果显示，NGS法对MET扩增的判定，仅在16例患者中结果与FISH法判读一致（5例患者因样本中DNA含量不足被排除），且NGS与FISH检测的MET基因拷贝数无相关性（R2=0.346）；NGS法检出的MET扩增程度分布也较为随机，含2例低度扩增、7例中度扩增和7例高度扩增；NGS与FISH检测一致和不一致的患者基因特征差异不显著。对FISH法检测结果与NGS不一致的9例患者进行复核时，可见7例肿瘤内基因拷贝数存在高度异质性，另有2例为MET局部扩增，且7例肿瘤合并有共突变，包括2例KRAS突变、2例BRAF非V600突变、2例MET 14号外显子跳跃突变和1例EGFR-L858R突变。由于目前NGS法检测MET扩增尚缺乏广泛认可的金标准，此次研究又凸显出NGS法检测与FISH这一传统“金标准”的结果未能体现令人满意的一致性，临床中对NGS法检出MET扩增的患者，应考虑完善FISH法检测作为补充。参考文献：
[1]Aggarwal C, Xu Q, Ng S, et al. 1368P LUMINATE 102: A real-world study on biomarker testing rates among patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) across lines of therapy[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S785-S786.
[2]Gadgeel S M, Zhang Q, Lin H, et al. 1388P Real-world prognostic value of RET fusions in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC)[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S795-S796.
[3]Salido M, Clavé S, Sánchez I, et al. 1386P Validation of MET amplification using next-generation sequencing in lung adenocarcinoma[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S795.
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