近年来,随着肺癌临床研究的飞速进展,肺癌的罕见靶点突变如MET、BRAF、NTRK、RET及EGFR 20号外显子插入突变等靶向治疗药物选择日趋丰富。在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)上,多项关于非小细胞肺癌(NSCLC)罕见靶点的最新研究结果公布。“医学界”特整理总结如下。攻克二代ALK-TKI耐药,新型靶向药初露锋芒[1]
APG-2449是一种泛靶点抑制剂,可作为第三代ALK抑制剂,同时还能治疗ROS1阳性NSCLC。在ASCO大会上,中山大学附属肿瘤医院马宇翔教授报道APG-2449治疗第二代ALK/ROS1 TKI耐药患者以及未经ALK/ROS1 TKI治疗的NSCLC患者的首个人体研究结果。此项研究分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段两个部分。剂量递增阶段采取150、300、450、600到1500mg/天剂量给药,最终确定1200mg/天作为扩展剂量。剂量扩展阶段包括35例第二代ALK/ROS1 TKI耐药患者(队列1)以及31例未经ALK/ROS1 TKI治疗的患者(队列2),研究设计见图1。截止至2022年12月9日,研究共纳入136例患者,≥3级治疗相关不良反应的发生率为14%。结果表明在未经ALK/ROS1-TKI治疗患者中,客观缓解率(ORR)为78.6%(ALK阳性组)和70.6%(ROS1阳性组)。在第二代ALK/ROS1 TKI耐药患者中,ORR为28.6%(ALK阳性组),其中13例患有脑转移,8例达到颅内部分缓解(PR),颅内ORR为61.5%。并且在该队列中,与基线相比,在第28天(D28给药后24小时),PR患者外周血单核细胞(PBMC)中的磷酸化FAK(pFAK)降低幅度较疾病进展(PD)和疾病稳定(SD)患者更大。此外,疾病进展的患者在D28显示PBMC pFAK水平比基线增加,表明APG-2449有望通过抑制FAK磷酸化,为NSCLC患者提供一个可有效克服二代ALK-TKI耐药的一种新方法(图2)。总之研究表明APG-2449对ALK/ROS1+NSCLC具有良好的初步疗效和安全性,并且在既往二代ALK-TKI耐药的患者中也具有初步疗效。FAK抑制剂可能为克服二代ALK-TKI耐药提供一种新方案。颅内ORR接近90%,repotrectinib更新长期颅内疗效[2]
Repotrectinib是新一代ROS1和TRK抑制剂,在既往研究中展现出对ROS1+经治和未经治患者具有可观疗效。本次大会报道了全球 I/II期TRIDENT-1试验中Repotrectinib治疗ROS1+NSCLC脑转移患者的结果。此项研究分成4个队列,包括ROS1-TKI初治对接(EXP-1),1个前线ROS1-TKI且1个前线铂类化疗的经治队列(EXP-2),2个前线ROS1-TKI且无化疗史的经治队列(EXP-3),1个前线ROS1-TKI且无化疗史的经治队列(EXP-4)。结果表明,EXP-1组和EXP-4组确认的ORR(cORR)为89%(95%CI,65%-99%)和33%(95%CI,16%-55%)(图3)。并且在EXP-1组(n=8)和EXP-4组(n=12)基线有可测量的脑转移的患者中,repotrectinib治疗的颅内ORR(icORR)为88%(95%CI,47%-100%)和42%(95%CI,15%-72%)(图4)。截止至2022年6月20日,两个队列中患者的颅内缓解持续时间(DoR)为1.9-14.8+个月以及3.0-11.1+个月,并且有86%和80%的患者目前仍在持续用药治疗中。因此,无论既往治疗情况如何,repotrectinib对于ROS1+脑转移患者都具有一定疗效。双靶组合治疗BRAF突变结果出炉,一线治疗ORR达75%[3]
目前,达拉非尼+曲美替尼已经获得国内外批准用于BRAF V600E突变NSCLC患者。而encorafenib+binimetinib(Enco+Bini)作为新的潜在治疗选择,在ASCO大会了公布Enco+Bini治疗BRAF V600E突变的II期PHAROS研究结果。截止2022年9月,共纳入了59例初治和39例既往接受一线治疗的BRAF V600E突变转移性NSCLC患者,接受Enco 450mg QD + Bini 45mg BID双靶治疗。主要终点为ORR,DoR、疾病控制率(DCR)、PFS、治疗缓解时间(TTR)和安全性,探索性终点为生物标记物的评估。结果显示,经独立放射学审查委员会(IRR)评估,双靶方案一线治疗的ORR为75%,中位DoR未达到,中位PFS未达到;二线治疗的ORR为46%,中位DoR为16.7个月,中位PFS为9.3个月(图5)。在安全性方面,最常出现的不良反应为恶心、腹泻和疲劳,15%和24%患者分别因不良反应而永久停药和减少剂量。并且,对48例初治患者和32例经治患者的肿瘤活检样本进行了下一代测序(NGS)分析,结果表明除BRAF V600E外,最常见的基因组突变是SETD2和TP53(各43%)、SMAD4(21%)、ATM、MLL2、CSF1R和SMARCA4(各14%)以及CDKN2A(11%)。总体来说,Enco+Bini双靶方案可使初治和经治BRAFV600E转移性NSCLC患者获得临床获益,并且耐受性良好。参考文献:
[1]Yuxiang Ma.et al.FAK inhibition with novel FAK/ALK inhibitor APG-2449 could overcome resistance in NSCLC patients who are resistant to second-generation ALK inhibitors.2023ASCO, Abstract 9015
[2]Jessica Jiyeong Lin. et al.Intracranial and systemic efficacy of repotrectinib in advanced ROS1 fusion-positive (ROS1+) non-small cell lung cancer (NSCLC) and central nervous system metastases (CNS mets) in the phase 1/2 TRIDENT-1.2023ASCO, Abstract 9017
[3]Gregory J. Riely.et al.Efficacy and safety of encorafenib (enco) plus binimetinib (bini) in patients with BRAF V600E-mutant (BRAFV600E) metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) from the phase 2 PHAROS study.2023ASCO, Abstract 9018
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