靶向、免疫治疗都耐药了，肺癌患者还能怎么办？
文 | 菠萝
（一）
每年的11月是全球肺癌关注月。肺癌是中国第一大癌症类型，每年有超过70万人确诊肺癌，无论确诊还是死亡人数都排在第一。
好消息是，在过去10多年，多个突破性的新药在肺癌中取得成功，极大改善了患者的生活质量和生存预后。其中影响最深远的两类，就是靶向药和免疫药。
对肺癌重要的靶向药包括EGFR靶向药、ALK靶向药、RET靶向药、NTRK靶向药和KRAS靶向药等，免疫药主要是PD-1/PD-L1类免疫抑制剂。
这些新药的出现，让很多肺癌患者重获新生，即使广泛转移的晚期患者也有了长期高质量生存的机会。在精准诊疗理念指导下，通过化疗药、靶向药、免疫药三大类药物的组合疗法，再适当配合手术或放疗，一些特定分子亚型的晚期非小细胞癌患者的5年生存率，已经从4%左右，提高到了20%以上。
但科研人员还需要继续努力，还有很多未满足的临床需求。一方面，靶向药和免疫药都存在耐药问题，需要更多耐药后的治疗选择；另一方面，小细胞肺癌等亚型患者从现有靶向药和免疫药获益有限，患者亟需新药。
幸运的是，除了靶向药和免疫药，近几年又有一类新药实现了突破，值得每位癌症患者和家属关注，那就是：抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugates，缩写为ADC）。
抗体偶联药物很特别，可以称为化疗药、靶向药和免疫药之外的第4类抗癌药物。自从2017年以来，已经有超过10个这类药物在全球陆续获批。由于临床数据积极，这类新药成为了目前最炙手可热的科研方向和抗癌新药类型。
抗体偶联药物结构示意图
抗体偶联药物不同于化疗药，也不同于以往的靶向药，而是创造性地整合了化疗药和靶向药的优势。ADC药物像乐高积木一样，由多个关键部分拼接而成。其中（A）是能识别癌细胞的抗体，（D）是能杀死癌细胞的毒素，而（C）则是把抗体和毒素绑定在一起的连接部分。
A+D+C，组成了ADC药物，它就像一个精密的抗癌导弹系统：抗体是导航系统，毒素是炸药。进入体内后，抗体能特异地识别肿瘤细胞，然后再把毒素释放到肿瘤细胞内部，实现定向爆破，从而杀死肿瘤细胞。
我经常说，杀死癌细胞其实是很容易的，化疗药就特别擅长。但困难的是什么？是如何精准地杀伤肿瘤细胞，也就是说在杀死肿瘤细胞的同时，不杀死正常的细胞。
药物进入体内后，如果到处跑，那往往肿瘤细胞还没有杀干净，正常细胞就要挂了，患者就承受不住了。这就是为什么化疗药很难根治癌症。一旦因为副作用太强而停药，肿瘤就可能死灰复燃。
怎么办呢？
科学家想到一种办法，就是把毒药特异地送到肿瘤那里，让药物集中在肿瘤细胞，而非正常细胞，从而产生更好的选择性。这就是开发“抗体偶联药物”的逻辑。
（二）
抗体偶联药物最早取得成功疗效的疾病是血液肿瘤（白血病、淋巴瘤等）和乳腺癌。尤其是今年在中国上市，针对HER2蛋白的德曲妥珠单抗（也叫DS-8201，T-DXd），彻底改写了表达HER2蛋白乳腺癌的治疗格局。几乎凭一己之力让抗体偶联药物这个领域研发火爆了起来！
因为患者数量众多，肺癌成了下一个被重点关注的领域。目前，已经有多个抗体偶联药物取得了积极进展，有的已经上市，有的获得了突破性疗法称号，有的研究取得了不错的疗效数据。
首先取得突破的还是德曲妥珠单抗。它不仅获批用于乳腺癌治疗，还已经在海外多个国获批用于非小细胞肺癌的治疗，针对的是HER2基因突变的患者。这个靶点在肺癌领域可以说是一个罕见靶点，而这类患者特点是年轻人、不吸烟者、女性居多，一般没有EGFR或者ALK突变。根据《新英格兰医学杂志》上论文显示，德曲妥珠单抗二线治疗复发难治的HER2突变肺癌患者，客观有效率达到55%，中位生存期是17.8个月，高于化疗药物的10个月左右。
除了在海外上市的德曲妥珠单抗，还有至少两个抗体偶联药物因为肺癌数据优秀，获得了FDA突破性疗法的资格：针对HER3靶点的HER3-DXd和针对c-MET靶点的Teliso-V。
HER3-DXd目前主要针对携带EGFR突变，但已经对EGFR靶向药多线耐药的非小细胞肺癌患者。我们都知道，EGFR靶向药在肺癌中效果是很好的，而且有一代、二代、三代药物，都已经上市且进入医保。通过合理地轮换药物，患者可以有长时间高质量的生存。但耐药问题不可避免，对三代药物耐药后就比较麻烦了。
传统的思路是继续开发针对耐药突变的四代EGFR靶向药，但HER3-DXd抗体偶联药物提供了一种新的、完全不同作用机理的药物来攻击肿瘤细胞，去解决耐药问题。不再一味盯着EGFR蛋白，而是利用癌细胞另一个特点：表面高表达的HER3蛋白，用特殊的抗体把药物富集到肿瘤，有效杀伤癌细胞。
杀癌细胞就像喂熊孩子，最开始是喂米饭（一代药），后来熊孩子米饭吃腻了，就换炒饭（二代药），再后来炒饭也吃腻了，又换高级炒饭（三代药）。但最后熊孩子高级炒饭也不吃了，就需要想其他办法。以前都在考虑还能换什么花样的米饭，但后来突然有个厨师说，咱们换个思路，干脆吃面？毕竟真正目标就是吃饱，又不是非要吃饭。
治疗癌症也是如此，目标是控制癌细胞，又不是非要针对固定的一个靶点。白猫黑猫，抓住老鼠就是好猫。
最新数据中，HER3-DXd对已经用过3代EGFR靶向药和化疗药，产生深度耐药的晚期肺癌患者，依然让30%患者的肿瘤显著缩小，疾病控制率超过70%，就证明了这个思路是可行的。
未来三代EGFR靶向药耐药后的患者选择将不止一个，很复杂和多元化。目前抗体偶联药物、四代EGFR靶向药、双抗药物、靶向联合用药等，都在进行研究，也都有一些积极的信号。
另一个获得突破疗法资格的药物是Teliso-V，是针对c-MET靶点的抗体偶联药物。
在早期的研究中，没有EGFR突变但c-MET高表达的非小细胞肺癌患者，使用Teliso-V后，有一半患者肿瘤显著缩小，目前更大规模的三期研究正在进行。同时，它也在针对更多肺癌患者群体进行试验，包括EGFR突变但对靶向药耐药的肺癌患者。除了单药，它还在和奥希替尼、免疫O药等开展联合用药试验。
（三）
除了针对HER2、HER3和c-MET的这三个靶点，还有不少抗体偶联药物的好消息。
个人觉得最值得一说的靶点是B7H3，主要因为最近两次重要大会（WCLC和ESMO）上，都看到它对小细胞肺癌展现了初步效果。众所周知，虽然非小细胞肺癌的治疗取得了长足进步，但小细胞肺癌一直进步缓慢，从靶向药和免疫药中获益都有限，有很大的未满足临床需求。
最近，抗体偶联药物I-DXd (B7H3靶向ADC)在肺癌中的早期临床数据被公布。很难得的是，这个药似乎对小细胞肺癌效果比非小细胞的还要好。21个参加研究的复发难治的小细胞肺癌患者，绝大多数已经对化疗和免疫治疗耐药，但使用抗体偶联药物I-DXd后，11位的肿瘤都显著缩小，中位生存期超过1年。这个靶点在好多癌症类型中都高表达，很值得关注和期待。
还有就是针对TROP2靶点的ADC药物。这个靶点抗体首个偶联药物戈沙妥珠单抗（IMMU-132）在中国已经上市，适应证是三阴乳腺癌，但这个靶点在肺癌上也广泛表达，而且高表达和不良预后有关。TROP2的抗体偶联药物，不仅单独使用在早期肺癌研究中展现了初步疗效，与此同时，还可能和免疫治疗、化疗等联合使用。最近IMMU-132就公布了在小细胞肺癌上的积极效果，另一个跑在前面的Dato-DXd也公布了单用或者和免疫药物联合，对非小细胞肺癌患者，尤其腺癌患者有比较积极的效果，期待后续更大规模研究的验证。
除了这些，还有靶向Nectin4、TF、CEACAM5、Mesothelin,、B7-H4、EGFR、 AXL等很多不同靶点的抗体偶联药物在各种研究阶段，甚至还有同时针对两个靶点的双靶药物。这个领域因为潜力很大，不仅有跨国药企，很多国内公司也参与其中。激烈竞争毫无疑问会极大推动整个领域的发展，对患者肯定是好事，相信未来肺癌的治疗一定是百花齐放。
总而言之，对患者和家属而言，目前首先就是要记住“抗体偶联药物”这个名字，因为它代表了一类重要的抗癌新药。
肺癌患者分子诊断愈发重要，包括基因检测和蛋白检测。大家都先要明确和自己相关的亚型，然后尽量多学习点相关知识，知道哪些靶点希望最大，哪个药物的数据最好。
科学不断进步，期待听到更多的好消息，新药能早日上市！
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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