免疫治疗为小细胞脑转移患者带来长生存新机遇

发生率高、预后差，脑转移

严重威胁SCLC患者生命安全

SCLC约占肺癌整体的14%，具有早期不易发现、易复发转移的特点^[1]，高达70%的SCLC患者在就诊时就已发生远处转移^[2]。而脑转移是SCLC患者最为常见的转移部位之一：10%的SCLC患者首次诊断时即发生脑转移；40%~50%的SCLC患者在诊疗过程中发生脑转移；生存时间＞2年的SCLC患者中，脑转移的发生率为60%~80%^[3]。

那么，发生脑转移的SCLC患者有哪些特点？

美国国家癌种中心的一项研究^[4]纳入2010年~2016年期间登记的11093例SCLC患者，按照有无脑转移分成两组，旨在分析SCLC脑转移的危险因素和预后因索，结果显示：①与无脑转移SCLC患者相比，伴脑转移SCLC患者的年龄更小（65 vs 67，P<0.001）；男性 vs 女性SCLC脑转移患者占比相当（51.95% vs 48.05%）；②SCLC脑转移患者肿瘤较大（超半数患者肿瘤大小＞45mm）、浸润程度高（36.05%的SCLC脑转移患者的肿瘤浸润程度已至肺外）；③SCLC脑转移患者生存空间短，中位总生存期（OS）仅为6个月。

脑转移SCLC患者该如何治疗？

SCLC脑转移的治疗现状不容乐观，

亟需探寻新的有效治疗方案

肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）^[3]指出：脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗、立体定向放疗、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，以及最大程度的延长患者生存时间。

其中，全脑放射治疗（WBRT）是SCLC脑转移患者的主要局部治疗方式，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况，但难以根治颅内病变，仅可延迟0.5~1年颅内新发病灶的出现^[3]。而对全身治疗反应良好的SCLC脑转移患者可考虑预防性脑照射（PCI），因为PCI能降低脑转移发生率，但尚缺乏足够的证据证实PCI具有生存优势^[3]。对于有症状的伴脑转移SCLC患者，对症治疗可改善患者的生存质量；但遗憾的是，对症治疗并不能改善患者的生存期^[3]。

化疗是伴脑转移SCLC患者最主要的治疗方式，相关研究证实，71.05%的SCLC脑转移患者使用过化疗^[4]。但由于化疗药物分子量较大，携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用^[3]，化疗治疗SCLC脑转移中位OS通常不足1年。因此，SCLC脑转移患者亟需寻找新的治疗方式以提升生存空间。

脑转移SCLC患者该何去何从？

SCLC具有较高肿瘤突变负荷（TMB），其中PD-1/PD-L1信号途径为免疫抑制通路；同时SCLC具有高免疫源性^[5]。脑转移病灶肿瘤微环境提示免疫治疗可能获益：①免疫治疗的关键是进入脑部的肿瘤病灶的T细胞，而目前己有研究发现颅内存在将脑脊液引流到颅外颈部淋巴结的途径；②肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在肿瘤的免疫治疗中发挥着重要作用，而转移性脑肿瘤具有明显的TIL；③脑转移病灶较原发肿瘤PD-L1表达水平更高^[6,7]。

但CA184-156研究^[8]、KEYNOTE-604研究^[9]均未证实免疫治疗SCLC能够带来生存获益，CAPSTONE-1研究^[10]、IMpower133研究^[11]虽然证实，免疫抑制剂治疗SCLC可延长约2个月的中位OS，但脑转移亚组并未获益。

庆幸的是，CASPIAN研究首次证明，免疫治疗能为SCLC脑转移患者带来获益趋势：在基线未伴脑转移的SCLC患者中，与化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗组显示出更优的OS获益趋势（HR=0.76，95%CI：0.62 - 0.92）以及更优的无进展生存期（PFS）获益趋势（HR = 0.80,95%CI：0.66-0.97）^[12]。

图1 未伴脑转移患者的OS数据^[12]

图2.未伴脑转移患者的PFS结果^[12]

对于基线伴脑转移的SCLC患者，相对于单纯化疗组，度伐利尤单抗联合化疗能延长患者的OS（HR = 0.79,95%CI：0.44 - 1.41）和PFS（HR = 0.73；95%CI：0.42 - 1.29）^[12]。

图3 伴脑转移患者的OS数据

图4.伴脑转移患者的PFS数据^[12]

小结

SCLC脑转移的治疗探素是一个长期、艰巨、需要不断深入研究、经历反复临床验证的过程，尽管在过去10年中，众多针对SCLC脑转移患者的临床试验均以失败告终，但失败并不意味着终结。

随着对SCLC分子生物学和免疫学的进一步认识，更多靶点各异的免疫治疗药物、更多协同治疗模式将会问世，必将为SCLC脑转移的治疗带来新的突破，目前免疫治疗联合化疗是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）脑转移的首选治疗方案。但对于复发进展疾病、标准治疗后的维持治疗方案，仍需更多的临床试验证据说明免疫治疗的获益与否及耐受性，未来期待新型免疫治疗药物以及包含免疫治疗的多药物联合应用的临床研究结果。