免疫治疗为SCLC脑转移患者带来长生存新希望

SCLC合并脑转移，治疗难上加难

小细胞肺癌（SCLC）是神经内分泌肺癌，占肺癌的15%~20%，主要特征表现为侵袭性生长和早期弥漫性分布，约80%的患者发现时已出现远处的转移^[1]，其恶性程度高，预后不良，5年生存率小于7%^[2]。脑转移（BMs）是最常见的远处转移类型，SCLC脑转移治疗方法有手术、化疗、放疗和新兴免疫治疗，但在以往依赖传统放化疗治疗方案时期，这类患者中位生存期仅为4~6个月^[3]。近几年研究表明，以程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）为靶点的免疫疗法联合以铂类为基础的化疗已经显示出广泛期SCLC（ES-SCLC）患者的总生存期（OS）有所延长^[2]，但由于SCLC脑转移机制尚未完全明确，其治疗问题仍然是目前SCLC患者面临的较大挑战之一。

ES-SCLC一线首选治疗方案为铂类联合依托泊苷/伊立替康（EP/IP方案），缓解率为60%~80%。对于铂敏感SCLC，进展后给予原铂类治疗方案应答率为34%~65%。由于血脑屏障（BBB）存在，化疗药物对脑转移治疗效果有限^[2]。全脑放疗（WBRT）通常是SCLC有症状脑转移患者的主要治疗选择，可改善神经系统功能，延长生存，但可能存在神经认知毒性^[4]。而如今，新兴的免疫治疗已成为SCLC患者重要的治疗手段。怎样将免疫治疗与放化疗等不同机制的疗法进行联合，为患者带来兼具疗效与安全性的治疗方案，是未来值得进一步探索的方向。

免疫药物助力突破脑转移治疗瓶颈

度伐利尤单抗、阿替利珠单抗等免疫药物能通过阻断肿瘤免疫抑制通路，进而刺激患者自身免疫系统攻击癌细胞。近年来在SCLC领域得到了广泛的应用。IMpower133研究表明，阿替利珠单抗联合EP对比化疗可延长广泛期SCLC患者OS与PFS，降低其死亡风险率24%。基于这项研究的结果，2020年2月，阿替利珠单抗已在我国获批用于广泛期SCLC一线治疗。但由于实验招募的脑转移患者数量少（9%），无法得出其对于脑转移患者疗效的确切结论，仍需进一步验证此方案对SCLC-BM的作用^[5]。

随后，2021年7月14日，度伐利尤单抗也在国内正式获批用于广泛期SCLC的一线治疗。这项获批主要是基于CASPIAN研究^[6]的结果。

研究纳入了972例初治广泛期SCLC患者，其中805例患者进入随机化。长期随访结果表明，相对于单纯化疗而言，度伐利尤单抗联合化疗能显著改善患者OS（HR= 0.71）,36个月时，度伐利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组的OS率分别为17.6%vs 5.8%，OS率高出三倍以上^[7]。

针对CASPIAN研究，研究者还根据基线脑或神经系统是否存在转移对治疗模型和结果进行了亚组分析^[7]。基线时度伐利尤单抗联合化疗组以及单纯化疗组分别有28名（10.4%）与27名（10.0%）患者已知存在脑转移，且分别有10.7%及14.8％既往接受过脑放射治疗。对研究结果进行分析显示，无论患者是否具有脑转移，相对于单纯化疗组，度伐利尤单抗联合化疗都延长了患者OS与PFS^[8]。

图1 合并脑转移（A）及不合并脑转移（B）的受试者的OS数据^[8]

图2 合并脑转移（C）及不合并脑转移（D）的受试者的PFS数据^[8]

在没有脑转移的患者中，尽管单纯化疗组中8.3%的患者接受了预防性全脑放疗，但两组新发脑转移灶的比例相当（度伐利尤单抗联合化疗组为8.8%，单纯化疗组为9.5%）。在此前提下，度伐利尤单抗在此患者人群中仍然显示出OS获益^[8]。

研究数据还表明，对比单纯化疗组，度伐利尤单抗联合化疗组患者从基线到出现颅内进展或者需进行脑放疗的时间显著延长（中位19.2月vs10.2月，HR=0.69，95%CI：0.50-0.95）^[8]。

图3 度伐利尤单抗联合化疗能延长从基线到患者出现颅内进展或需要进行脑放疗的时间^[6]

研究者认为，这些结果进一步支持度伐利尤单抗联合化疗成为SCLC标准一线治疗方案，无论患者是否具有脑转移，且探索性分析结果提示，免疫治疗或能延缓患者的颅内进展，但因样本量有限等因素，该分析仍具有局限性，需通过其他大样本量的前瞻性研究对此进行验证^[8]。

免疫检查点抑制剂在SCLC中研究正在逐步开展，如抗PDL1抗体和转化生长因子-β(TGF－beta)受体的双功能融合蛋白M7824、免疫疫苗联合帕博利珠单抗的双免疫疗法、放射治疗联合免疫等新治疗方式正在逐步开展(NCT03554473、NCT04063163、NCT03761914、NCT03043599等)，为广泛期SCLC-脑转移患者带来潜在希望^[8]。

SCLC作为难治性恶性肿瘤，其发病机制复杂、驱动基因的探索难度较大；对此新药研发充满挑战，尤其是对于伴脑转移的SCLC患者，治疗措施十分有限。因此，我们仍需重视治疗方案的研究和发展，探索手术与术后联合化疗、WBRT、立体定向放射外科技术（SRS）等多种治疗措施的疗效与安全性、改善血脑屏障的通透性以提高颅内获益、开发新的脑转移靶向治疗药物、免疫联合放疗、化疗及树突状细胞（DC）+细胞因子活化的杀伤细胞（CIK）在内的细胞免疫疗法，以提供个体化、精准化治疗方案、延长脑转移患者生存时间，提高生活质量。