同步放化疗联合免疫治疗已经成为不可切除的Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案，这一方案是否还有优化的空间？
肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，根据国家癌症中心发布的最新统计数据，新发肺癌病例占中国新发癌症总数的20%，每年约有65.7万人死于肺癌[1]。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者总数的80%以上，局部晚期NSCLC（LA-SCLC）占NSCLC患者总数的30%左右[2]，且随着我国老龄化人口的增加，75%的Ⅲ期NSCLC患者因内科疾病等其他原因无法耐受手术切除，即使是可手术切除的Ⅲa期非小细胞肺癌患者其5年生存率也仅为36%[1-4]。
针对大多数错过手术时机的Ⅲ期NSCLC患者，根据目前美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，我国中国临床肿瘤学会（CSCO）和中华医学会肺癌临床诊疗指南等多版治疗规范，将同步放化疗（CCRT）作为其标准治疗和Ⅰ类推荐[3-5]。
基于PACIFIC研究[6]的结果，免疫治疗开辟了LA-NSCLC治疗的新纪元：同步放化疗后采用程序性死亡[蛋白]配体-1（PD-L1）抑制剂度伐利尤单抗免疫巩固治疗1年成为了新的标准治疗模式。在此基础上，如何进一步优化放化疗联合免疫治疗的综合治疗模式，成为学术界研究的热门话题。
同步放化疗联合免疫巩固治疗可获得生存获益，两者如何进一步协同优化值得探讨
同步放化疗中，化疗推荐以铂类为基础，放疗技术推荐三维适形或图像引导适形调强，美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）7301研究推荐，Ⅲ期NSCLC同步放疗剂量为60-63Gy[7]。对于不可手术的LA-NSCLC，除了PACIFIC研究中的PD-L1抑制剂外，类似的研究还有GEMSTONE-301研究[8]，该研究是首个包含接受同步放化疗（CCRT）或序贯放化疗（SCRT）的Ⅲ期临床研究，该研究重复并验证了PACIFIC研究，并扩宽了Ⅲ期不可切NSCLC免疫巩固治疗的适应人群，证实了在CCRT或SCRT之后免疫巩固治疗可获得生存获益[9]。作为潜在根治性的治疗手段，放疗在不可手术LA-NSCLC中具有举足轻重的地位。在免疫时代来临之前，放疗技术本身及其实施策略的进步促进了不可手术LA-NSCLC疗效的不断提高；如今，随着免疫治疗时代的来临，将放疗的另一大功能逐步显现：即放疗可以在杀死肿瘤细胞和肿瘤间质细胞的同时，释放大量的肿瘤相关抗原，增强抗原提呈作用，促进免疫应答；放疗还可以上调肿瘤细胞表面MHCⅠ类分子表达，促进其抗原提呈作用，诱导T细胞应答，显著提高肿瘤淋巴引流区T细胞的增值活化水平，增加总体疗效[11-12]。但同时，放疗对免疫系统亦是一把双刃剑。一方面，放疗通过诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放抗原、改造免疫微环境，从而促进抗原免疫反应的发生，增强免疫治疗疗效；另一方面，辐射对机体免疫系统会产生一些负面影响，如导致循环系统中淋巴细胞减少、放疗结束后短期内增加髓源性抑制细胞（MDSC）、导致免疫系统正常功能受损，从而可能促进肿瘤进展[13]。因此，尽可能探究放射预估剂量对免疫细胞的影响具有重大意义。
在免疫治疗时代前，已有研究表明，免疫细胞辐射剂量（EDIC）与局部晚期NSCLC较差生存相关。因此，计算免疫细胞接受的辐射剂量（放疗剂量），并研究其对患者生存的影响是非常重要的。EDIC可以通过使用平均心脏剂量（MHD）、平均肺剂量（MLD）和积分总剂量体积（ITDV），照射分割次数计算得出：
2022年发表于Radiotherapy and Oncology杂志的一项单机构、多中心的研究就度伐利尤单抗时代EDIC对预后的影响展开了探讨。研究纳入了100名接受铂类药物双药的同期放化疗后接受至少1周期的度伐利尤单抗巩固治疗的NSCLC患者。根据所计算出的EDIC值以6.1Gy为中位数分为2组（EDIC≤6Gy，N=46，EDIC＞6Gy，N=54），收集患者临床病理特征进行分析，中位随访时间23.7个月，主要终点包括总生存期（OS）、无进展生存时间（PFS）、局部控制率（LRC）、至脑转移时间（TTBM）[10]。根据患者及治疗的基本特征可知EDIC大于6Gy的患者分期更晚（76.0% vs 32.6%；p小于0.001），肿瘤靶区（GTV）体积170.3（13.2-1497.3）较小于等于6Gy的患者GTV（42.0，3.2-400.0）高出4倍，而度伐利尤单抗治疗时间更短，度伐利尤单抗早期停药组无统计学意义[10]。
在最后一次随访时，已有29名患者死亡。其中，进展性肺癌是27例（93.1%）患者的死亡原因。经Kaplan-Meier分析，EDIC大于6Gy组的中位OS显著缩短（29，6个月 vs 未达；p＜0.001），PFS、LRC更差，至脑转移的时间更短（中位34.0个月 vs 未达；p＜0.001），出现脑转移概率更高（16.7% vs 4.3%）[10]（见图2）。
图2两组患者的OS（A）、PFS（B）、LRC（C）、TTBM（D）[10]多因素分析亦显示，EDIC大于6Gy与较差的OS（HR：4.15，95%CI：1.5~11.33；p=0.006）、PFS（HR：3.79，95%CI：1.8~8.0；p＜0.001）和LRC（HR：2.66，95%CI：1.15~6.18；p=0.023）相关[10]。根据连续变量分析，较高的EDIC值与较差的OS（HR：1.34；95%CI：1.16~1.57；p<0.001）、PFS（HR：1.52；95%CI：1.29~1.79；p<0.001）和LRC（HR：1.34，95%CI：1.13~1.60；p=0.007）相关[10]。由此可知，在免疫治疗时代，EDIC是局部晚期非小细胞肺癌患者OS和疾病控制的独立预测因子，其可能会损害度伐利尤单抗治疗对生存的获益，需要外部验证进一步预估临床获益最大化的杀灭肿瘤的剂量和损害免疫细胞的剂量。
随着免疫治疗开启了LA-NSCLC治疗的新纪元，化疗、放疗和免疫治疗三者综合运用的重要性逐渐凸显。PACIFIC研究获得巨大成功后，对于不可切除LA-NSCLC，同步放化疗联合PD-L1免疫巩固治疗是目前的最佳治疗模式。但其后续研究证实，该治疗模式还存在一些潜在的缺陷，仍需不断探索它的应用前景，并通过优化放疗策略，使其在免疫治疗时代发挥更加重要的作用，进一步提高不可切除的LA-NSCLC的治疗疗效。
- 美国内布那斯加州大学医学院（UNMC）放疗中心访问学者
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