最佳疗效CR！达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF突变晚期NSCLC患者PFS达26个月

2023-09-15 11:09

达拉非尼+曲美替尼打出BRAF V600突变晚期肺癌精准治疗“组合牌”！

分子诊断的出现，让非小细胞肺癌（NSCLC）患者个体化精准治疗成为了可能。少见靶点BRAF V600突变也从既往的“无药可用”进入了“有靶有药”的时代，达拉非尼+曲美替尼的联合治疗方案于2022年3月在国内获批用于BRAF V600突变阳性的NSCLC患者，不到1年的时间里，该适应症成功纳入新版国家医保目录，为患者带来了长期获益的希望！

本期“少靶实战荟”分享了一例BRAF突变阳性IVA期右肺腺癌患者的全程诊疗经过。该病例2018年6月确诊后，一线治疗接受达拉非尼+曲美替尼双靶治疗方案，一个月后快速达到部分缓解（PR），最佳疗效为完全缓解（CR），无进展生存期（PFS）达到26个月。出现寡转移后，该患者继续使用达拉非尼+曲美替尼治疗，期间联合胸部局部放疗，11个月后患者由于不能耐受抗肿瘤治疗，自动出院。该病例由广东省人民医院高惠冰教授提供，并邀请广东省人民医院汪斌超教授进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：男性，65岁。

主诉：因“反复咳嗽、咳痰2月余”2018年10月就诊。

家族史：其一姐姐患“肝癌”。

既往史、个人史：重度吸烟。

辅助检查：

CT检查：右侧大量胸腔积液并右肺压缩性不张，左侧胸膜增厚。

2018年11月1日行内科胸腔镜，胸膜活检术+胸腔置管引流术。2018年11月3日胸腔镜后复查胸部增强CT。

图1. 2018年11月3日胸腔镜后复查胸部增强CT

病理检测：胸膜病理示：恶性肿瘤，免疫表型支持为腺癌，肺来源；胸腔积液病理示：腺癌。

图2. 患者病理检测

二代测序（NGS）基因检测：BRAF V600突变及ARID1A、HNF1A、NKX2-1、SMARCA4、TP53突变；PD-L1（-）。

表1. NGS基因检测结果

诊断：右肺腺癌cT2bN1M1a（胸膜）IVA期，BRAF V600突变，PS 评分1分。

二、治疗经过

1.达拉非尼+曲美替尼，PFS 26个月

2018年11月14日，患者开始使用达拉非尼+曲美替尼，1个月后复查CT显示症状得到改善，疗效评估为PR；用药10个月时，再次疗效评估显示患者达到CR；用药19个月时，疗效评估为持续CR。

2021年1月4日，用药26个月时，复查CT示右肺上叶新见结节，直径约1cm，疗效评估为疾病进展（PD）。达拉非尼+曲美替尼一线治疗的PFS为26个月。

图3. 患者基线对比用药1个月时CT

图4. 患者用药3个月时对比用药10个月时CT

图5. 患者用药19个月时对比用药26个月时CT

2.继续达拉非尼+曲美替尼治疗，PFS约5个月

患者无明显、咳痰、胸闷、气促等症状，PS 0分，精神状态好，体重无明显改变。经过多学科会诊（MDT）讨论，考虑到患者新发病灶小，且患者无症状加重，可继续达拉非尼+曲美替尼治疗。

2021年5月11日，患者复查CT结果显示，右肺上叶后段实性结节，大致同前；肝S8稍低密度结节，大致同前。2021年6月11日，患者复查CT示右肺上叶后段病灶，较前增大；右肺门及纵隔淋巴结增大，考虑转移。

图6. 患者用药26个月时对比用药30个月、31个月时CT

3.达拉非尼+曲美替尼+胸部局部放疗，PFS约6个月

患者2021年6月间有咳嗽，PS 1分，由于CT显示患者肺部病灶增大，于2021年7月开始胸部局部放疗，采用三维适形调强放射治疗（IMRT）技术，剂量为PTV：60GY/30F。并且继续使用达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，期间密切随访。

2021年12月6日，患者因“黑便半月余，腹痛、乏力头晕2天”入住消化科。查体示：PS 4分，贫血貌，颈软，双侧肌力3级，双侧病理征阴性；血常规：HB58 g/L；血淀粉酶：140U/L，脂肪酶239.8U/L；血淀粉酶：140U/L，脂肪酶239.8U/L。肝功能：ALB 28.39g/L，TBIL 20.3umol/l，DBIL 7.5umol/l，ALT 53U/L，AST 91U/L。

图7.2021年12月6日CT

2021年12月6日，患者复查CT显示，双肺、胸膜、肝、胰腺、肾上腺、腹膜后淋巴结多处进展。予以心电监护、脑科观察、禁食、输注红细胞，静脉滴注质子泵抑制剂（PPI），静脉泵入生长抑素、补液、抗感染等对症支持治疗。患者PS 4分，不能耐受抗肿瘤治疗，自动出院。

专家点评

汪斌超教授：IVA期肺腺癌患者，达拉非尼+曲美替尼一线治疗带来明显持续临床获益！

基于生物标志物精准治疗，目前已有多个靶向药物获批用于晚期NSCLC，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（EMSO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均推荐晚期NSCLC优先基因检测，指导临床用药选择。但相比EGFR、ALK等靶点，BRAF V600 NSCLC患者长期无靶向药物可用，生存预后较差，如何延长其生存则是大家关注的焦点。

2022年3月22日，达拉非尼联合曲美替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC患者，改变了BRAF突变领域“无药可用”的困境。

该获批是基于中国肺癌注册临床研究带来的确切证据。研究显示，初治或经治BRAF突变NSCLC患者从达拉非尼+曲美替尼治疗中一致获益，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%；达拉非尼+曲美替尼治疗的安全性特征与全球注册研究所报告的一致^[1]。该研究结果证实了达拉非尼+曲美替尼在中国BRAF V600突变晚期NSCLC患者中具有临床意义的抗肿瘤活性和安全性，并填补了亚洲数据空白。

此前，全球注册临床研究BRF113928提供了首个关于BRAF突变NSCLC患者的长生存数据。该研究结果显示，达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的ORR为64%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位总生存期（OS）达24.6个月，超过半数患者获得了2年生存获益，超过1/5患者实现了5年长生存；同时，达拉非尼+曲美替尼安全性良好，3级不良反应发生率低^[2-4]。基于BRF113928研究的结果，2021年第一版NCCN NSCLC指南将达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗作为BRAF V600突变NSCLC最高级别的推荐治疗策略。

此外，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的优异疗效在真实世界研究中也得到了印证。IFCT-2004真实世界多中心队列研究显示，达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600突变NSCLC患者的ORR达82.9%，中位OS超过2年^[5]。

本例患者确诊为IVA期右肺腺癌cT2bN1M1a（胸膜），基因检测结果为BRAF V600突变。结合患者的经济情况及治疗意愿，2018年11月14日起，给予患者达拉非尼+曲美替尼一线治疗，1个月后疗效评估为PR。之后的随访中，最佳疗效达到CR，取得了长达26个月的PFS。

2021年1月，患者右肺上叶新见结节，疗效评估为PD。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）和欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南推荐，按照进展状态选择治疗方案，寡转移或中枢神经系统（CNS）进展，可选择继续靶向治疗并联合局部治疗或使用化疗。考虑到患者新发病灶小，且患者无症状加重，因此经MDT讨论后继续达拉非尼+曲美替尼治疗，并在之后加用局部放疗。直到2021年12月，患者疾病进展，出现多发转移，且PS=4分，不能耐受抗肿瘤治疗。

本例患者的治疗过程提示，在初诊时结合患者的经济情况和身体状况，以及病理类型、分子分型等因素，个体化选择精准治疗策略，从而让患者有机会获得持续的生存获益。

此外，该病例也提示，达拉非尼+曲美替尼虽然可为BRAF V600突变晚期NSCLC患者带来更长的生存，但是耐药后仍然是靶向治疗不可避免的问题。期待未来开展更多研究，进一步明确达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的耐药机制，同时也希望更多新的靶向药物及联合治疗方案面世，为耐药后治疗带来更多临床选择，助力患者更好的进行全程管理。

病例点评专家简介