2023 WCLC | 获得性BRAF突变和BRAF融合阳性NSCLC患者临床特征的研究

在今年9月举办的世界肺癌大会（WCLC）发布的大会摘要中，有两篇研究对肺癌靶向治疗相关内容进行了探讨，第一作者均为J.Sui教授，今天小编就要给大家分享该作者的研究团队从哪两个方向做了研究，对BRAF突变的临床特征进行阐述。

本研究旨在进一步探索获得性BRAF突变的EGFR突变肺癌患者的临床特征和预后。本研究在2014年1月至2023年1月期间，在斯隆凯特琳癌症研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center）通过MSK-IMPACT（Memorial Sloan Kettering-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets，MSK-IMPACT)使用第二代DNA杂交测序技术，确定了所有获得性BRAF突变的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，收集这些患者的基线临床病理特征和治疗结果，采用乘积极限法（Kaplan-Meier）分析总生存期（OS）。

本研究最终确定了28例获得性BRAF突变的EGFR突变肺癌患者，其中有10例（36%）是I类突变（BRAF V600E），15例（54%）II类突变（13例融合突变，以及G469A和K499E各1例），1例（4%）III类突变（D594V），2例（7%）BRAF扩增。患者的中位年龄为57岁（四分位距，IQR：53-63岁），17例（61%）患者是女性，17例（61%）患者为从不吸烟者。所有获得性BRAF突变的EGFR突变患者的组织学分类均为腺癌，15例（54%）患者有新发转移。另外，21例（75%）患者有EGFR 19外显子缺失突变，6例（21%）患者有EGFR 21外显子L858R突变，1例（4%）患者有L861Q+G719C突变。

21例患者在检测到获得性BRAF突变之前接受了奥希替尼治疗，5例患者接受了厄洛替尼治疗，2例患者接受了阿法替尼治疗。从诊断出肺癌EGFR突变到检测出获得性BRAF突变的中位时间为27个月（95%CI 21-38个月）。检测到获得性BRAF V600E与非V600E突变后的中位OS为10vs5个月，HR0.62（95%CI 0.3-2个月），p=0.22。EGFR TKI联合BRAF和/或MEK抑制剂的中位治疗终止时间为3.5个月（95%CI 1.9-5.6个月）

在接受联合治疗的15例患者中，7例为获得性BRAF V600E突变，6例为融合突变，2例为其它II类突变。最常见的EGFR TKI联合BRAF和/或MEK抑制剂的组合是奥希替尼+曲美替尼+维莫非尼（1例）、奥希替尼+曲美替尼（5例）、奥希替尼+达拉非尼（2例）、奥希替尼+司美替尼（3例）和厄洛替尼+曲美替尼（4例），没有患者在发生获得性BRAF突变后未接受EGFR TKI治疗而只接受单药BRAF和/或MEK抑制剂治疗。最常见的治疗相关不良事件是皮疹（3例，20%）、腹泻（3例，20%）、粘膜炎（2例，13%），以及胰腺炎、发烧、肺炎和疲劳各1例（7%）。8例患者（53%）需要减少药物剂量，其中7例患者的用药为奥希替尼联合BRAF和/或MEK抑制剂，1例患者的用药为厄洛替尼+曲美替尼。4例患者（26%）出现了与治疗相关的不良反应需要永久停药，这些不良反应包括：发热、肺炎、疲劳和黏膜炎。

本研究旨在探索融合阳性肺癌患者脑转移的发生率及其对预后的影响。本研究在2014年1月至2023年3月期间，在斯隆凯特琳癌症研究中心通过MSK-IMPACT使用第二代基于DNA的杂交测序技术，确定了所有转移性（mets）融合阳性的肺癌患者，包括ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、MET、NRG1、NTRK、RET和ROS1。收集诊断时就伴有脑转移和治疗期间出现脑转移的这些患者的临床病理特征，采用乘积极限法分析OS。

本研究最终在9480例NSCLC患者中，确定了438例（4.6%）转移性融合阳性的肺癌患者。患者的中位年龄为59岁（四分位距，IQR：49-66岁），258例（59%）患者是女性，298例（68%）患者为从不吸烟者，428例（98%）患者的组织学分类为腺癌。在融合阳性肺癌患者中的脑转移发生率为41%（181例），其中60%（109例）患者在诊断之初就伴有脑转移，40%（72例）患者在治疗期间发生脑转移。

表1列出了融合阳性的肺癌患者在从未发生vs诊断初伴有脑转移vs治疗间发生的脑转移的发生率。在接受治疗期间出现脑转移的患者中，出现脑转移的中位时间分别为：ALK 34个月（95%CI 22-41个月），ROS1 30个月（95%CI 21-39个月），RET 24个月（95%CI 8-31个月），其他融合（BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、MET、NRG1和NTRK）39个月（95%CI 5-51个月）。没有脑转移与有脑转移患者的中位OS分别为：RET 47vs29个月，HR 2.3（95%CI 1.3-4.2），p=0.004，ALK 104 vs 74个月，HR 1.2（95%CI 0.7-1.9），p = 0.53，其他融合27vs27个月，HR 1.3（95%CI 0.7-2.5）。

既往大多数对于BRAF突变NSCLC患者临床特征的相关研究，普遍集中于分析BRAF突变作为原发性癌驱动基因患者的临床特征如性别、年龄、吸烟情况、肿瘤好发转移部位、组织学类型和预后等，只有寥寥几篇少数的案例或个案报道介绍关于获得性BRAF突变的EGFR突变肺癌患者的基本临床特征。在上述第一个研究^[1]中，有28例获得性BRAF突变的EGFR突变肺癌患者，研究结果显示BRAF V600E占了36%（10/28例），非BRAF V600E占了64%（18/28例），以中年人，女性，不吸烟者居多，全部患者皆为腺癌。而EGFR突变亚型以19外显子缺失突变居多，占了75%（21/28例），其次还有21外显子L858R突变占了21%（6/28例）和4%（1/28例）的复合突变。

BRAF融合阳性属于BRAF II类突变，既往一项研究报道显示BRAF融合阳性在NSCLC患者中占了约0.2%（17128例中有42例）^[3]。在第二个研究中，BRAF融合阳性的患者占了0.08%（9480例中有8例），在这8例患者中，有3例（37%）从未发生脑转移，有4例（50%）在诊断时就出现脑转移，还有1例（13%）是在接受治疗期间出现的脑转移，BRAF融合突变与EGFR、ERBB2、FGFR1、MET、NRG1和NTRK几个融合基因是同个分组，该组合从接受治疗到出现脑转移的中位时间为39个月，相较RET组的24个月、ROS1组的30个月和ALK组的34个月相比较长。

综上所述，本次J.Sui教授研究团队报道的这2篇摘要，从获得性BRAF突变和BRAF融合阳性这2个人群，进一步对BRAF突变NSCLC患者的相关临床特征作了补充。