众所周知，Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）具有极强的异质性，为临床治疗带来了巨大的挑战。在过去的数十年里，Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案经历了从单纯放疗、序贯放化疗、同步放化疗及同步放化疗+免疫巩固治疗的发展历程。大量临床研究为标准治疗方案的演变提供了有力的证据支持。PACIFIC研究的长期随访结果证实，相较于传统的同步放化疗方案，放化疗联合度伐利尤单抗巩固治疗能有效改善Ⅲ期NSCLC患者的长期生存，5年总生存（OS）高达42.9％[1]。但值得注意的是，OS虽然是极为关键的主要研究终点，却并非是唯一能衡量治疗获益的评估标准。近年来，患者报告结局（PRO）逐渐为人重视。PRO是指直接来自于患者对自身健康状况、功能状态和治疗感受的报告，可以为疗效与安全性终点提供重要的补充数据。以患者为中心的药物研发与PRO的使用已被美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤卓越中心列为优先事项[2]。在免疫时代，新的治疗手段除了显著改善Ⅲ期NSCLC患者生存外，对他们的生活质量带来了什么样的影响？针对不同的患者，影响是否具有差别？“医学界”特整理相关数据，以供参考。在PACIFIC研究问世前，关于免疫药物对Ⅲ期NSCLC患者生活质量或其他PRO指标的影响的相关证据几近于无。在PACIFIC研究公布生存结果后，研究者进一步对该试验的PRO结果进行了分析。PRO是该研究预先指定的次要终点之一，研究者使用欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）生活质量问卷Core-30（QLQ-C30）第3版及其肺癌模块——肺癌生活质量问卷13（QLQ-LC13）对意向治疗人群（ITT）的PRO症状、功能、整体健康状况和生活质量进行评估[2]。结果显示，从2014年5月至2016年4月，共有476例患者被分配至度伐利尤单抗治疗组，237例接受安慰剂治疗，其中，度伐利尤单抗和安慰剂组分别有79％及82％患者在第48周前完成了问卷调查。从基线到第12个月，在预先选定的多项关键PRO结果，如咳嗽、呼吸困难、胸痛、疲劳、食欲下降、整体健康状况和生活质量等方面，两个治疗组的结果均保持稳定，未出现具有临床相关性的改变（即与基线相比恶化/改善10分以上）。从基线到12个月，两组间PRO评分变化的差异同样差异较小，并无重要的临床意义[2]。图1 两组至疾病恶化时的症状、功能、整体健康状况和生活质量[2]
图2 两组症状、功能、整体健康状况和生活质量的改善[2]
PD-L1表达、既往放化疗、患者年龄是否影响PRO结果？
研究者还评估了PACIFIC研究中，不同的PD-L1表达水平、既往放化疗（CRT）相关变量与PRO结果之间的相关性[3]。该研究中，151例（63％）患者提供了足够质量与数量的组织样本，以确定PD-L1表达水平。在度伐利尤单抗治疗组与安慰剂组中，PD-L1 TC≥25%的患者比例分别为24％vs 19％，<25%的患者比例分别为39％与44％， ≥1%的比例分别为45% vs 38% ，<1%的比例分比为19% vs24%，而PD-L1未知的患者比例在两组中均为37％[3]。结果表明，从基线到48周，不同PD-L1（包括未知PD-L1水平者）表达水平的患者在症状、功能、整体健康状况和生活质量的PRO评分都保持稳定，通常与ITT人群一致，未观察到具有临床意义的组间差异。在度伐利尤单抗组中，除了PD-L1 TC≥25％的患者外其他所有PD-L1亚组的脱发评分，与所有PD-L1亚组的吞咽困难评分均出现了具有临床意义的改善（图2）[3]。图3 ITT人群与所有PD-L1亚组中，受试者吞咽困难（A）与脱发（B）的评分相较于基线的变化[3]
至症状恶化时间（Time to deterioration，TTD）结果表明，在所有不同PD-L1表达水平的亚组中，症状、功能、整体健康状况/生活质量的TTD结果与ITT人群总体相近。在此期间内，咳嗽、呼吸困难、胸痛、咳血等关键症状的TTD在不同的组别见同样并未出现具有临床重要性的差异。在不同CRT亚组之间，TTD相关结果同样与ITT人群结果大体保持一致[3]。这项探索性分析的结果充分表明，无论肿瘤PD-L1表达状况、既往CRT相关变量如何，度伐利尤单抗均不会影响患者症状、功能、整体健康状况/生活质量的PRO结果[3]。另一项分析探索了PACIFIC研究中老年患者接受度伐利尤单抗治疗的疗效与安全性。对PRO结果的亚组分析表明，在年龄≥70岁的患者中，大多PRO结果均未表现出具有临床意义的组间差异，包括呼吸困难、胸痛等关键性肺癌相关症状，以及疲劳、身体功能和整体健康状况/生活质量；在咳嗽症状的评分上，研究者观察到了有利于度伐利尤单抗的、具有临床意义的差异。无论患者年龄是否≥70岁，整体健康状况/生活质量的TTD和出现临床相关改善的患者比例都与整体ITT人群基本相当[4]。图4 ≥70岁与＜70岁的患者间，整体健康状况/生活质量与肺癌相关症状的TTD[4]
PACIFIC研究中受试者的PRO分析结果表明，长达12个月的度伐利尤单抗治疗对受试者的症状、功能、整体状况与生活质量并未出现重要的对临床有害的影响，PRO结果与安慰剂组大体相当[2]。且在不同PD-L1表达水平、不同年龄的亚组中，PRO结果与ITT人群整体保持一致，并未出现具有临床意义的组间差异[3,4]。这些结果进一步支持了免疫药物用于Ⅲ期NSCLC患者同步放化疗后的巩固治疗。参考文献：
[1]Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al.Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311. doi: 10.1200/JCO.21.01308. Epub 2022 Feb 2. Erratum in: J Clin Oncol. 2022 Jun 10;40(17):1965.
[2]Hui R, Özgüroğlu M, Villegas A, Daniel D, et al.Patient-reported outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III, unresectable non-small-cell lung cancer (PACIFIC): a randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1670-1680.
[3]Garassino MC, Paz-Ares L, Hui R, et al. Patient-reported outcomes with durvalumab by PD-L1 expression and prior chemoradiotherapy-related variables in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2021 Apr;17(10):1165-1184.
[4]Socinski MA, Özgüroğlu M, Villegas A, et al. Durvalumab After Concurrent Chemoradiotherapy in Elderly Patients With Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer (PACIFIC). Clin Lung Cancer. 2021 Nov;22(6):549-561.
李明君
郑州大学第一附属医院肿瘤科 副主任医师，博士
JCO肺癌专刊中文版编委
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会 常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会 委员
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审批编号：CN-120532 过期日期：2024-9-21
