晚期BRAF/KRAS共突变肺腺癌患者一线治疗如何选择？达拉非尼+曲美替尼带来快速缓解！

BRAF突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率约为2%～4%，数据表明，BRAF突变患者对于化疗以及免疫治疗欠缺敏感性，此外，BRAF共突变的患者的相关特征也尚未得到广泛研究，针对这类患者，如何进行用药选择才能带来生存获益？本期“少靶实战荟”带来了一例BRAF V600、KRAS G13D共突变IVA期左上肺腺癌伴双肺转移患者的一线治疗经过。

该病例2021年6月确诊后，一线治疗接受达拉非尼+曲美替尼双靶治疗方案，一个月后快速达到部分缓解（PR），截止至2022年12月末次随访时间，该患者仍疾病稳定（SD），无进展生存期（PFS）达到17个月，且至今仍在持续获益，该病例由湖南省肿瘤医院周钰医师提供，并邀请湖南省肿瘤医院邬麟教授进行点评。

病例简介

▌ 一、基本情况

基本信息：女性，62岁。

主诉：2021年6月18日初诊，体检发现左肺上叶占位性病变9天。

家族史：父亲因肺癌去世。

既往史、个人史：无特殊。

体格检查：浅表淋巴结未扪及肿大，胸廓对称无畸形，胸骨无压痛，双侧呼吸运动对称自如，语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，无杂音。腹软，无压痛反跳痛、肝脾肋下未扪及。脊柱四肢无畸形，无杵状指（趾）。

辅助检查：

2021年6月19日颈胸腹盆CT 平扫+增强：1.左肺上叶尖后段肿块，考虑肺癌可能性大；双肺多发结节，转移瘤可能，建议定期复查。2.腹部CT扫描未见明显异常。

图1.2021年6月19日影像学检查

脑MRI、骨扫描：未见异常。

病理诊断：（左上肺穿刺标本）腺癌。

免疫组化：TTF-1+、CK7+、NapsinA+、CgA-、CK5/6-、P40-、P63-、Syn-、ALK-、Ki-67约10%。

组织基因检测：BRAF V600E、KRAS G13D。

PD-L1：1%。

诊断：原发性支气管肺癌 左上肺腺癌伴双肺转移（IVA期T4N0M1a）；ECOG评分 0分。

▌ 二、治疗经过

一线治疗：达拉非尼+曲美替尼，PFS 17+月

由于患者的基因检测结果存在BRAF V600突变，2021年7月中旬开始接受达拉非尼+曲美替尼一线治疗，2021年8月18日复查颈胸腹盆CT 平扫+增强，提示左上肺尖后段肺癌肿块较前缩小（大小约11.6mm×23.6mm，原大小约37.0mm×18.5mm）；双肺多发结节同前，疗效评估为PR。患者至今仍在持续用药中，目前尚未复发。

图2.2021年6月19日基线对比2021年8月18日影像学检查

图3.患者一线治疗期间影像学检查

★ 专家点评

邬麟教授：BRAF/KRAS共突变晚期肺腺癌患者达拉非尼+曲美替尼一线治疗带来超17个月持续获益

BRAF基因是丝氨酸/苏氨酸激酶（ARAF、BRAF、CRAF）RAF家族成员之一，已在多种肿瘤类型中被发现^[1]。在NSCLC患者中，携带BRAF突变的患者约为2%～4%，此外，BRAF突变NSCLC患者易发生骨转移、肺转移、胸膜转移、脑转移等远处转移。

BRAF是有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的一部分，对调节细胞的生长，增殖和存活至关重要，研究最多的激活BRAF突变发生在V600位置（V600E，V600K），导致BRAF的组成性激活以及MEK和ERK的下游激活^[1]。研究显示，BRAF突变与预后不良有关，2012年-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目（n=17664）显示^[2]，化疗一线治疗BRAF V600突变NSCLC人群预后较差，一线治疗客观缓解率（ORR）仅为23%，中位PFS为7.5个月，二线治疗的ORR仅为9%，中位PFS仅为3.1个月。BRAF突变患者的中位PFS和总生存期（OS）均低于EGFR阳性或ALK阳性人群。此外，回顾性研究表明，免疫治疗较化疗的疗效提升有限，ORR约为20%-30%，PFS不超过5个月^[3]。

庆幸的是，随着靶向治疗的问世，尤其是达拉非尼+曲美替尼双靶方案的获批，BRAF突变阳性晚期NSCLC的生存瓶颈已被打破。达拉非尼+曲美替尼是针对BRAF和MEK的靶向药物，联合用药能够从上下游全面阻断MAPK通路，从而达到更好的抗肿瘤效果^[4,5]。

BRF113928研究是一项国际性、多中心、多队列、非随机、开放标签的II期临床研究^[6,7]，对比了BRAF抑制剂单药与BRAF+MEK双靶组合治疗BRAF V600阳性晚期NSCLC的疗效。结果显示，达拉非尼单药治疗的ORR只有27%，而达拉非尼+曲美替尼的ORR达到了63%。

此外，BRF113928研究中达拉非尼+曲美替尼双靶治疗治疗对比单靶治疗，任何级别的发热或胃肠道不良反应虽有所增加，但是3-4级AE发生率和单靶相似，使用达拉非尼+曲美替尼治疗中皮肤相关不良反应（如角化过度、皮肤乳头状瘤等）明显减少，提示双靶联合使用安全性良好、不良反应可控^[6,7]。

在真实世界中，达拉非尼+曲美替尼也取得了很好的疗效，2021年的欧洲肿瘤学会（ESMO）大会公布的一项真实世界研究^[8]，从数据库6万多例NSCLC患者中筛选出140例接受不同的一线治疗BRAF V600突变患者，结果显示达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的患者OS最优，高达29.3个月，较免疫联合化疗疗法延长近1年、较免疫单药延长超1.5年。

在中国患者中，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗组合表现更为亮眼，2022年世界肺癌大会（WCLC）中国肺癌注册临床研究入组中国7个中心的患者，旨在评估达拉非尼+曲美替尼治疗中国BRAF V600突变患者的疗效和安全性。结果显示，不论是初治还是经治的BRAF V600突变的NSCLC患者，独立影像评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，提示该方案在中国人群中具有更大优势^[9]。基于此，达拉非尼联合曲美替尼方案也获得我国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于治疗BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC。 近期，达拉非尼联合曲美替尼双靶组合治疗BRAF V600突变阳性NSCLC适应症进入医保，将切实缓解患者的经济压力，让患者能够负担得起长期的靶向药物治疗。

本例患者确诊为IVA期左上肺腺癌伴双肺转移（T4N0M1a），基因检测结果为BRAF V600、KRAS G13D共突变。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，会议报道亚组数据显示，无论是一线还是后线治疗，达拉非尼+曲美替尼对于共突变同样显示疗效，患者一旦获得缓解，PFS最高高达58.1个月^[10]。本例患者一线治疗使用达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，一个月后达到PR，截止至末次随访时间2022年12月2日，患者已经获得17个月的PFS，且至今仍在持续获益。本例患者的治疗过程验证了双靶治疗对于BRAF和KRAS共突变晚期NSCLC患者的疗效，为这类患者的用药选择增添了证据。

本例患者在双靶治疗耐药后还需要根据患者的转移灶状态选择治疗策略，若出现寡转移或者颅内进展，建议选择继续靶向治疗并联合局部治疗或使用化疗。若患者出现多发转移，可采取化疗，首选方案为含铂双药化疗，其次可选择免疫治疗。耐药是靶向治疗不可避免的问题，目前许多探索克服耐药的多项研究和新型靶向药物的研究正在进行中，期待未来这些研究能够带来亮眼的数据，帮助更多患者实现长期生存和慢病化管理。

病例点评专家简介

邬麟 教授

• 主任医师，博士生导师

• 湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任

• 中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事

• CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

• 中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

• 中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委

• 中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委

• CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员

• 中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委

• 湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长

• 湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

• 湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长

• 湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委

• 湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委

• 湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

项目码：TML0008859；项目失效日：2024-08-26

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