呋喹替尼助力晚期结直肠癌肝转移患者改善生存

《中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查中期结果》显示，83%的结直肠癌患者首次确诊时都处于中晚期，且44%的患者已经出现了肝、肺等部位的转移^[1]。而肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，有15%-25%的结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%-25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%-90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除^[2]。面对晚期结直肠癌肝转移患者，应如何选择治疗方案，成为晚期结直肠癌诊治的重中之重！

结直肠癌肝转移治疗困境与需求

结直肠癌肝转移患者采取不同治疗手段，其5年生存率差异巨大：未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅为6.9个月，无法切除肝转移灶患者的5年生存率低于5%；而肝转移灶能完全切除或可以达到无疾病证据（NED）状态患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30%~57%^[2]。

对于结直肠癌肝转移患者，多学科团队（MDT）治疗模式是有效的治疗手段。MDT根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症和肿瘤分子病理特征等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最恰当的治疗方案，诸如手术治疗、全身化疗和肝动脉灌注等多种手段综合治疗，尽可能使其受益最大化。

呋喹替尼可改善治疗晚期结直肠癌

合并肝转移患者生存获益

晚期结直肠癌合并肝转移患者在经过全身化疗后，全身情况比较差，因此在疾病进展后的治疗需兼顾疗效和安全性。作为一种高选择性的口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、-2及-3抑制剂，呋喹替尼在抑制肿瘤的血管生成中起到至关重要的作用。我国大型多中心随机双盲安慰剂对照的FRESCOIII期临床研究中，肝转移人群占总入组人群比例为67%^[3]。在FRESCO研究肝转移亚组中^[4]，呋喹替尼组中位总生存期（mOS）较安慰剂组显著延长（8.61个月 vs 5.98个月，HR=0.59，P＜0.001），同时，中位无进展生存期（mPFS）也得到明显改善（3.71个月 vs 1.84个月，HR=0.22，P＜0.001）（图1），表明在该研究中呋喹替尼可为中国结直肠癌肝转移患者带来生存期延长的获益。

图1. FRESCO研究肝转移亚组的mOS和mPFS

而全球多中心的FRESCO-2Ⅲ期临床研究结果荣登《柳叶刀》（IF：168.9）主刊^[5]，再一次佐证了呋喹替尼的疗效。FRESCO-2研究设计与FRESCO研究基本相同，但样本量更大，入组要求也更为严格，合并肝转移比例进一步提高到73.5%。结果显示，呋喹替尼组mOS较安慰剂组显著延长（7.4个月 vs 4.8个月，HR=0.662，P＜0.001），mPFS也得到明显改善（3.7个月 vs 1.8个月，HR=0.321，P＜0.001）（图2）。无论是OS亚组分析还是PFS亚组分析，均提示与不伴有肝转移的患者相比，伴有肝转移的患者（OS，HR=0.576；PFS，HR=0.291）生存获益更优（图3），表明呋喹替尼在全球不同种族、不同地域晚期结直肠癌患者治疗中均取得了一致的疗效与安全性，在该研究中呋喹替尼同样可为在全球范围内结直肠癌合并肝转移人群带来生存获益。

图2. FRESCO-2研究的mOS和mPFS

图3. FRESCO-2研究的OS亚组与PFS亚组（森林图）

相比随机对照试验，真实世界研究更具普遍性，反映了真实世界患者的异质性。一项基于结直肠癌大数据联盟（BACC）回顾性分析了TKI药物在三线及以上转移性结直肠癌患者中的有效研究，纳入了来自BACC中接受过呋喹替尼或瑞戈非尼三线治疗的转移性结直肠癌患者临床数据^[6]。结果显示，倾向性评分匹配前，呋喹替尼组与瑞戈非尼组的中位PFS分别为4.0个月和2.4个月；匹配后的中位PFS分别为4.0个月和2.3个月（HR=0.512，P=0.01）。亚组分析显示，伴有肝转移的患者（aHR=0.41，P=0.036）（图4）中，呋喹替尼组相较其他小分子TKI生存获益趋势更显著。这一结果也对结直肠癌合并肝转移患者的药物选择有一定指导意义。

图4. BACC研究亚组分析（森林图）

总而言之，无论FRESCO研究、FRESCO-2研究还是真实世界BACC研究，均表明呋喹替尼具有一定的抗肿瘤活性，从疗效角度考虑，呋喹替尼是晚期结直肠癌合并肝转移患者三线治疗中的重要选择之一。

呋喹替尼获国内外指南权威推荐

基于在结直肠癌伴肝转移人群中的一致获益，呋喹替尼被写入国内外诸多指南推荐中，如《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023）》（Ⅰ级推荐、1A类证据）^[7]、《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）》^[2]和《2023 ESMO临床实践指南：转移性结直肠癌患者的诊断、治疗和随访——泛亚洲人群适用》^[8]。不仅如此，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者的新药上市申请，并予以优先审评，或将为全球转移性结直肠癌患者提供药物可选择的治疗方案。

呋喹替尼已经在2018年由中国药品监督管理局（NMPA）获批上市，用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者，并已经被纳入医保目录。

小结

结直肠癌患者应做到早筛、早诊、早治，一旦发现合并肝转移，应在医生指导下积极接受治疗，尽可能做到R0切除或达到NED状态，以提升5年生存率。对于无法切除或达到NED状态，但全身情况允许接受较高强度治疗的晚期结直肠癌肝转移患者，应以控制疾病进展为目的进行治疗，采取积极的综合治疗。

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